Podawanie chloropromazyny jako leczenia COVID-19

Wstęp Pandemia COVID-19 doprowadziła do ponad 6 milionów potwierdzonych przypadków zakażenia na całym świecie i ponad 397 000 zgonów na dzień 8 czerwca 2020 r. według Światowej Organizacji Zdrowia. Obecnie nie ma konkretnego leku na COVID-19, ponieważ istnieją różne protokoły leczenia, które nie zostały w pełni przetestowane pod kątem skuteczności w randomizowanych badaniach kontrolnych.

Ze względu na wysoki potencjał zakaźny COVID-19 wszystkie placówki służby zdrowia są obciążone ponadprzeciętnym obciążeniem, co odbija się na ekonomii sektora ochrony zdrowia. Oprócz środków ochrony zdrowia publicznego, takich jak samokwarantanna, izolacja i dystans społeczny, opracowanie sprawdzonego skutecznego leczenia Covid-19 znacznie pomoże w przywróceniu normalnej codziennej aktywności ludzi. W Egipcie środki ochrony zdrowia publicznego nie są zbyt owocne ze względu na brak świadomości ludzi w zakresie prawidłowego przeprowadzania kwarantanny, obciążenie ekonomiczne związane z wykonywaniem masowych wymazów z nosa, niektóre inne czynniki, takie jak niepewność co do przetrwania wirusa w powietrzu, budzą następnie wiele obaw do ogromnego zadania kwarantanny.

W związku z tym skupiono się teraz na ocenie i wdrażaniu innych strategii, takich jak chemioprofilaktyka i szczepienia. W rzeczywistości opracowanie szczepionki zajmie około dwóch lat, ponieważ prowadzone są obecnie badania na ludziach. W ten sposób nadzieja zostanie przesunięta w kierunku zmiany przeznaczenia faktycznie stosowanego leku w celu ukierunkowania cyklu replikacji wirusa.

Chlorpromazyna jest antagonistą receptora dopaminy D2 (DRD2) i jest skutecznie i bezpiecznie stosowana od ponad pół wieku w leczeniu zaburzeń psychicznych (Adams, Awad, Rathbone, Thornley i Soares-Weiser, 2014). Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła chlorpromazynę jako lek przeciwpsychotyczny pierwszej generacji. Jest klasyfikowany jako fenotiazyna, ponieważ jego głównym zastosowaniem jest leczenie zaburzeń psychicznych w celu kontrolowania manii i leczenia schizofrenii, a także ma kilka dodatkowych zatwierdzonych i niezgodnych z zaleceniami zastosowań. Zaburzenia przewodzenia w sercu związane ze stosowaniem chloropromazyny są związane tylko z dużymi dawkami. Najczęściej zgłaszanymi oznakami i objawami ostrej toksyczności są ciężkie reakcje pozapiramidowe, niedociśnienie i sedacja (Beckett, 2014).

Znaczenie badania Globalnie COVID-19 doprowadził do dużej liczby infekcji i zgonów. W Egipcie liczba potwierdzonych przypadków wzrosła powyżej 30 000 według egipskiego Ministerstwa Zdrowia do 8 czerwca 2020 r. Ponadto następuje zmiana protokołu leczenia w zależności od nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych, mająca na celu zmniejszenie obciążenia placówek służby zdrowia w Egipcie.

Okres inkubacji COVID-19 wynosi około 5,2 dnia, po którym pojawiają się objawy (Li i in., 2020). Okres od wystąpienia objawów COVID-19 do zgonu wynosił od 1 tygodnia do 6 tygodni, z medianą 2 tygodni (W., J. i F., 2020). Okres ten jest zróżnicowany i może być ustalany w zależności od wieku i stanu układu odpornościowego pacjenta. Pacjenci powyżej 70 roku życia mają ograniczony czas w porównaniu z pacjentami poniżej 70 roku życia (W. i in., 2020). Większość objawów na początku choroby COVID-19 to kaszel, gorączka i zmęczenie, duszność oprócz odkrztuszania plwociny, ból głowy, duszność, biegunka i limfopenia (Huang i in., 2020; Ren i in., 2020; W. i in., 2020; Zhu i in., 2020). Klinicznie tomografia komputerowa klatki piersiowej wykazuje stan diagnostyczny zapalenia płuc, jednak klinicznie znajduje to odzwierciedlenie u pacjentów z zespołem ostrej niewydolności oddechowej, ostrym uszkodzeniem serca i obecnością zmętnień typu „wielkie szkło”, które doprowadziły do ​​hipoksemii i śmierci (Huang i wsp., 2020). Na poziomie molekularnym integracja COVID-19 z komórkami gospodarza wymaga aktywnej funkcji lizosomu o wartości pH od 4,5 do 5. Jest to odpowiednie pH dla reakcji biochemicznych, które ostatecznie prowadzą do usunięcia wirusowej otoczki białkowej i uwolnienia wirusowego materiału genetycznego do replikacji integracji molekularnej (Mindell, 2012).

Chloropromazyna ma alkaliczny wpływ na pH lizosomów. Znaczenie zmiany przeznaczenia chloropromazyny na celowaną replikację COVID-19 wynika z faktu, że dawka in vitro wynosząca 0,82 μM prowadzi do alkalizacji lizosomu, która jest najniższą dawką bez toksyczności. Dowody alkalizacji pH lizosomów potwierdzono specjalnym barwnikiem fluorescencyjnym; LysoTracker Red1 DND-99 (LTR), o którym doniesiono, że gromadzi się w lizosomach dzięki wychwytywaniu jonów wymagającemu kwaśnego pH. Im więcej LTR, tym większa kwasowość pH i odwrotnie, zgodnie z badaniem przeprowadzono ocenę po traktowaniu chloropromazyną w zakresie stężeń od 200 μM do 0,82 μM. Stwierdzono, że po 30 minutach leczenia chlorpromazyną in vitro nastąpił zależny od dawki spadek barwienia LTR (Lu, Sung, Lin, Abraham i Jessen, 2017). Najniższa skuteczna dawka do przeniesienia dawki in vitro do in vivo, obliczona w następujący sposób:

(Pożądana dawka x masa cząsteczkowa leku x średnia waga pacjenta w kg)/1000

= (0,82 x 355 x 80 kg) / 1000 = 23,288 mg

Ponieważ biodostępność chloropromazyny wynosi około 20-32% (Beckett, 2014; Boyd-Kimball i in., 2019). W związku z tym, dawka może być wymagana będzie 100 mg. Ponieważ chloropromazyna jest metabolizowana głównie przez CYP2D6 w wątrobie, najprawdopodobniej wykazywałaby zmienną odpowiedź na dawkę zależną od pacjenta. Dawka 100 mg może wpływać na ciśnienie krwi, dlatego rozważona zostanie dawka skumulowana. Początkowa dawka początkowa będzie wynosić 50 mg/dobę przez trzy dni, a następnie zostanie zwiększona do 100 mg/dobę aż do wyzdrowienia. Toksyczność chloropromazyny może wystąpić przy dawce 3000 mg/dzień (Beckett, 2014). Ma to na celu dalsze zabezpieczenie pacjentów, należy opracować wytyczne i politykę kliniczną, aby zapewnić ramy etyczne i prawne dla innego zastosowania chloropromazyny z COVID-19, a także przestrzegać wytycznych i zasad instytucjonalnych dotyczących stosowania tego leku w szpitalach.

Ponadto klinicyści i opiekunowie mogą dodać chlorpromazynę do protokołu leczenia COVID-19, dostarczając oparte na dowodach i wyczerpujące zalecenia dotyczące potencjalnych korzyści, zagrożeń i powiązanych kwestii bezpieczeństwa. Badacz uważał, że badanie zapewni klinicystom opartą na dowodach praktykę kontrolowania replikacji COVID-19 za pomocą chloropromazyny. Chociaż literatura wskazuje na możliwe działanie hipotensyjne przy dużych dawkach chloropromazyny, nadal istnieje ryzyko wystąpienia niewielkiego niedociśnienia przy małej dawce ze względu na charakter leku.

Brak leków do leczenia COVID-19 znacznie zwiększa znaczenie i oryginalność tego badania. Badacz ma na celu dostarczenie dowodów na wpływ chloropromazyny na postęp obrazu klinicznego pacjentów z COVID-19.

Cel badania:

Badanie ma na celu ocenę wpływu chloropromazyny na zmniejszenie nasilenia choroby u pacjentów z COVID-19. Poprawa wyników klinicznych i zmniejszenie konieczności wspomagania respiratorem zostanie oceniona u leczonego pacjenta w porównaniu z grupą kontrolną. Do badania zostanie włączonych około 100 uczestników hospitalizowanych z powodu COVID-19 w szpitalach Uniwersytetu w Kairze.

Hipoteza badawcza:

Aby zrealizować cel pracy, postulowana będzie następująca hipoteza badawcza:

H. Podawanie chloropromazyny prowadzi do zmniejszenia ciężkości choroby ocenianej w skali porządkowej WHO w czasie. Główny cel zostanie oceniony na podstawie wyniku skali w dniach 0, 3, 7, 11 i 15 od daty randomizacji.

Hipotezy podrzędne:

H1. Podawanie chloropromazyny wpływa na średnie wyniki temperatury w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19 H2. Podawanie chlorpromazyny wpływa na średnie wyniki częstości akcji serca w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19.

H3. Podawanie chloropromazyny wpływa na średnie wyniki częstości oddechów w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19.

H4. Podawanie chloropromazyny wpływa na średnie wyniki nasycenia tlenem w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19 H4. Podawanie chloropromazyny wpływa na zapotrzebowanie na tlen w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19.

H5. Podawanie chlorpromazyny wpływa na średnie wyniki czasu pobytu w szpitalu w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19.

H6. Podawanie chlorpromazyny wpływa na wyniki plastrów CT klatki piersiowej w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19.

H7. Podawanie chloropromazyny wpływa na średnie wyniki D-dimerów w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19.

H8. Podawanie chlorpromazyny wpływa na średnie wyniki liczby limfocytów w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19.

H9. Podawanie chlorpromazyny wpływa na średnie wyniki białka C-reaktywnego (CRP) w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19.

H10. Podawanie chlorpromazyny wpływa na średnie wyniki dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19.

H11. Podawanie chlorpromazyny wpływa na średnie wyniki ferrytyny S w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19.

H12. Podawanie chlorpromazyny wpływa na średnie wyniki gazometrii krwi tętniczej w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19.

H13. Podawanie chloropromazyny wpływa na średnie wyniki temperatury w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19 H14. Podawanie chlorpromazyny wpływa na średnie wyniki fosfokinazy kreatynowej (CPK) w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19.

H15. Podawanie chloropromazyny wpływa na czas negatywnego PCR COVID-19 w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymuje rutynowy schemat wśród pacjentów z COVID-19.

Metody

Projekt badawczy:

Jednoośrodkowa, pojedynczo zaślepiona, randomizowana, kontrolowana próba. Wszyscy badani z interesującej populacji zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup, jednej grupy narażonej na interwencję lub drugiej grupy, która otrzymuje rutynową opiekę w szpitalu.

Ustawienia To badanie zostanie przeprowadzone na oddziałach izolacyjnych szpitala New EL Kasr Al Aini. Nowy EL Kasr Al Aini jest szpitalem stowarzyszonym z Uniwersytetem w Kairze. Pacjenci z COVID-19 kierowani są do izolatki, gdzie obowiązuje protokół leczenia COVID-19 według egipskiego Ministerstwa Zdrowia.

Próbka:

Wygodna próba pacjentów z COVID-19 zostanie losowo przydzielona do dwóch grup; grupę badawczą i kontrolną. Dane będą gromadzone przez okres 14 dni, biorąc pod uwagę, że liczba pacjentów nie będzie mniejsza niż 100.

Opis pracy eksperymentalnej (podawanie chlorpromazyny) Grupa badana zostanie dobrana zgodnie z kryteriami włączenia, po czym badacz uzyska pisemną zgodę pacjentów, którzy wyrażą chęć udziału w badaniu. Randomizacja pacjentów, a następnie podstawowe dane laboratoryjne, dane kliniczne i ocena ciężkości choroby zgodnie ze skalą porządkową WHO zostaną zarejestrowane dla obu grup, a następnie początkowa dawka 50 mg chlorowodorku chloropromazyny doustnie raz dziennie w nocy przez trzy dni, aby zostać podwojona do 100 mg / dzień do spełnienia kryteriów wyzdrowienia maksymalnie 14 dni. Ocena wyników badań laboratoryjnych i klinicznych rozpocznie się w dniach 0, 3, 7, 11 i 15 od dnia randomizacji.

Względy etyczne Po zatwierdzeniu protokołu przez komisję ds. etyki i badań naukowych, administratorzy szpitala otrzymają oficjalne pozwolenie. Również; każdy pacjent zostanie poinformowany o celu badania i jego znaczeniu. Badacz potwierdzi z pacjentami, że udział w tym badaniu jest dobrowolny. Mają prawo wycofać się z badań bez żadnej kary i nie wpłynie to na świadczoną rutynową opiekę. Dzięki kodowaniu danych zapewniona jest anonimowość i poufność. Osoby badane zostaną poinformowane, że dane nie będą ponownie wykorzystywane w innym badaniu bez ich zgody. Świadoma zgoda zostanie podjęta od pacjentów, którzy wyrażą zgodę na udział w badaniu.

Procedura:

Po uzyskaniu formalnej zgody na przeprowadzenie badania zostanie uzyskane oficjalne zezwolenie od dyrektora szpitala na przeprowadzenie proponowanego badania. Uczestnicy badania zostaną wybrani zgodnie z kryteriami włączenia, następnie badacz uzyska pisemną zgodę uczestników, którzy wyrażą chęć udziału w badaniu. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy badanej i kontrolnej. Obie grupy otrzymają rutynowy schemat leczenia. Podczas wdrażania dla obu grup zostaną zarejestrowane podstawowe dane kliniczne, laboratoryjne i ocena ciężkości choroby. Jednak grupa badana otrzyma początkowo dawkę 50 mg chlorowodorku chloropromazyny doustnie raz dziennie w nocy przez okres trzech dni. Dawka zostanie podwojona do 100 mg/dobę do czasu spełnienia kryteriów wyzdrowienia maksymalnie przez 14 dni. Dawka jest obliczana na podstawie biodostępności i najniższej skutecznej dawki wymaganej do wzbogacenia komórek, która nie powinna być mniejsza niż 0,82 uM (Lu i in., 2017). Na koniec obie grupy będą monitorowane za pomocą arkuszy narzędzi, wszelkie komplikacje zostaną odnotowane i zgłoszone dla obu grup. Badacz zapisze wartości oceny pacjenta, przy których tętno i saturacja obwodowa zostaną ocenione za pomocą pulsoksymetrii, oddechy zostaną zliczone przez badacza, a ciśnienie krwi zostanie ocenione za pomocą sfigmomanometru cyfrowego lub rtęciowego. Przeprowadzona zostanie rejestracja danych laboratoryjnych i klinicznych.

Analiza danych:

Uzyskane dane zostaną zestawione, obliczone i przeanalizowane przy użyciu programu Statistical Package for Social Science (SPSS) w wersji 21. Opisowe, takie jak częstotliwość, średnia, odchylenie standardowe… itd., oprócz statystyk wnioskowania, takich jak T.test i ANOVA, zostaną wykorzystane do analizy danych związanych z badaniem. Poziom istotności będzie wynosił P ≤ 0,05.