Toediening van chloorpromazine als behandeling voor COVID-19

Inleiding De COVID-19-pandemie heeft volgens de Wereldgezondheidsorganisatie geleid tot meer dan 6 miljoen bevestigde besmette gevallen wereldwijd en meer dan 397.000 doden op 8 juni 2020. Momenteel is er geen specifieke medicatie voor COVID-19, aangezien er verschillende behandelprotocollen zijn die niet volledig zijn getest om de effectiviteit ervan te bewijzen door middel van gerandomiseerde controleonderzoeken.

Vanwege het hoge infectiepotentieel van COVID-19 worden alle zorginstellingen gebukt onder een buitengewone last die wordt weerspiegeld in de economie van de gezondheidssector. Naast volksgezondheidsmaatregelen zoals zelfquarantaine, isolatie en sociale afstand, zal het bedenken van een bewezen effectieve behandeling voor Covid-19 aanzienlijk helpen bij het herstel van de normale dagelijkse activiteit van mensen. In Egypte zijn volksgezondheidsmaatregelen niet erg vruchtbaar vanwege een gebrek aan bewustzijn bij mensen om zelfquarantaine correct uit te voeren, economische lasten voor het uitvoeren van massale neusuitstrijkjes, enkele andere factoren, zoals onzekerheid over de overleving van het virus in de lucht, zorgen vervolgens voor veel bezorgdheid aan de enorme quarantainetaak.

Daarom is de focus nu gericht op het evalueren en implementeren van andere strategieën zoals chemoprofylaxe en vaccinatie. In feite zal de ontwikkeling van een vaccin ongeveer twee jaar duren, aangezien de huidige proeven bij mensen worden uitgevoerd. De hoop zal dus worden verlegd naar het herbestemmen van een daadwerkelijk gebruikt medicijn om de virale replicatiecyclus aan te pakken.

Chloorpromazine is een antagonist van de dopaminereceptor D2 (DRD2) en wordt al meer dan een halve eeuw effectief en veilig gebruikt bij de behandeling van psychiatrische stoornissen (Adams, Awad, Rathbone, Thornley, & Soares-Weiser, 2014). De Amerikaanse Food and Drug Administration keurde chloorpromazine goed als een antipsychoticum van de eerste generatie. Het is geclassificeerd als een fenothiazine omdat het voornamelijk wordt gebruikt bij de behandeling van psychische stoornissen om manie en behandeling van schizofrenie onder controle te houden en het heeft verschillende andere goedgekeurde en off-label toepassingen. Hartgeleidingsafwijkingen gerelateerd aan het gebruik van chloorpromazine zijn alleen gerelateerd aan hoge doses. De meest gemelde tekenen en symptomen van acute toxiciteit zijn ernstige extrapiramidale reacties, hypotensie en sedatie (Beckett, 2014).

Betekenis van de studie Wereldwijd heeft COVID-19 geleid tot grote aantallen besmettingen en sterfgevallen. In Egypte is het aantal bevestigde gevallen volgens het Egyptische ministerie van Volksgezondheid op 8 juni 2020 gestegen tot boven de 30.000. Bovendien is er een wijziging van het behandelingsprotocol op basis van de ernst van de tekenen en symptomen, met als doel de belasting van de gezondheidsfaciliteiten in Egypte te verminderen.

De incubatietijd van COVID-19 is ongeveer 5,2 dagen waarna de symptomen optreden (Li et al., 2020). De periode vanaf het begin van COVID-19-symptomen tot overlijden varieerde van 1 week tot 6 weken met een mediaan van 2 weken (W., J., & F., 2020). Deze periode is gevarieerd en kan worden bepaald op basis van de leeftijd en de status van het immuunsysteem van de patiënt. Patiënten ouder dan 70 jaar hebben een beperkte tijd in vergelijking met patiënten jonger dan 70 jaar (W. et al., 2020). De meeste symptomen bij aanvang van de COVID-19-ziekte zijn hoesten, koorts en vermoeidheid, kortademigheid naast sputumproductie, hoofdpijn, kortademigheid, diarree en lymfopenie (Huang et al., 2020; Ren et al., 2020; W. et al., 2020; Zhu et al., 2020). Klinisch toont een CT-scan van de borst een diagnostische status van pneumonie, maar deze wordt klinisch weerspiegeld bij patiënten met acute respiratory distress syndrome, acuut hartletsel en de aanwezigheid van opaciteiten van groot glas die leidden tot hypoxemie en overlijden (Huang et al., 2020). Op moleculair niveau vereist de integratie van COVID-19 in de gastheercellen een actieve functie van lysosoom met een pH-waarde van 4,5 tot 5. Dit is de geschikte pH voor de biochemische reacties die uiteindelijk leiden tot verwijdering van de virale eiwitomhulling en vrijheid van het virale genetische materiaal voor replicatie van de moleculaire integratie (Mindell, 2012).

Chloorpromazine heeft een alkalisch effect op de lysosomale pH. Het belang van het hergebruik van chloorpromazine om COVID-19-replicatie aan te pakken, is te wijten aan het feit dat een in-vitrodosis van 0,82 μM leidt tot alkalisatielysosoom, de laagste dosis zonder toxiciteit. Het bewijs van lysosomale pH-alkalisatie werd bevestigd door een speciale fluorescerende kleurstof; LysoTracker Red1 DND-99 (LTR), waarvan is gemeld dat het zich ophoopt in lysosomen dankzij ionische insluiting die een zure pH vereist. Hoe meer LTR, hoe zuurder de pH en vice versa, volgens de studie is er een evaluatie gedaan na behandeling van chloorpromazine met een concentratiebereik van 200 μM tot 0,82 μM. Er werd vastgesteld dat er na 30 minuten in-vitrobehandeling met chloorpromazine een dosisafhankelijke afname van de LTR-kleuring was (Lu, Sung, Lin, Abraham, & Jessen, 2017). De laagste effectieve dosis om de in-vitrodosis over te zetten naar in-vivo, wordt als volgt berekend:

(De gewenste dosis x het molecuulgewicht van het geneesmiddel x gemiddeld gewicht van de patiënt in kg)/1000

= (0,82 x 355 x 80 kg) / 1000 = 23,288 mg

Aangezien de biologische beschikbaarheid van chloorpromazine rond de 20-32% ligt (Beckett, 2014; Boyd-Kimball et al., 2019). De dosis die nodig kan zijn, is dus 100 mg. Aangezien chloorpromazine grotendeels wordt gemetaboliseerd door CYP2D6 in de lever, zou het hoogstwaarschijnlijk een patiëntafhankelijke variabele dosisrespons vertonen. Een dosis van 100 mg kan de bloeddruk beïnvloeden, daarom zal een cumulatieve dosis worden overwogen. De initiële startdosis is 50 mg/dag gedurende drie dagen, te verhogen tot 100 mg/dag tot herstel. De toxiciteit van chloorpromazine kan optreden bij een dosis van 3000 mg/dag (Beckett, 2014). Dit is om patiënten verder te beschermen, klinische richtlijnen en beleid moeten worden ontwikkeld om een ​​ethisch en wettelijk kader te bieden voor een ander gebruik van chloorpromazine met COVID-19, ook om de richtlijnen en het institutionele beleid voor het gebruik van dit medicijn in de ziekenhuizen te volgen.

Bovendien kunnen clinici en zorgverleners chloorpromazine toevoegen aan het protocol voor medische behandeling van COVID-19 door op feiten gebaseerde en uitgebreide aanbevelingen te doen over de mogelijke voordelen, risico's en gerelateerde veiligheidskwesties. De onderzoeker was van mening dat de studie de clinicus een bewezen praktijk zal geven om de replicatie van COVID-19 met behulp van chloorpromazine te beheersen. Hoewel de literatuur een mogelijk hypotensie-effect van hoge doses chloorpromazine aan het licht heeft gebracht, zijn er vanwege de aard van het geneesmiddel nog steeds risico's op het optreden van lichte hypotensie bij lage doses.

Gebrek aan medicijnen voor de behandeling van COVID-19 voegt veel waarde toe aan de betekenis en de originaliteit van deze studie. De onderzoeker beoogt een bewijsbasis te leveren voor het effect van chloorpromazine op de voortgang van het ziektebeeld van COVID-19-patiënten.

Doel van de studie:

De studie heeft tot doel het effect van chloorpromazine op de vermindering van de ernst van de ziekte bij COVID-19-patiënten te evalueren. De verbetering van de klinische resultaten en de vermindering van de behoefte aan beademingsondersteuning zullen worden geëvalueerd bij de behandelde patiënt in vergelijking met de controlegroep. Ongeveer 100 deelnemers die met COVID-19 in het ziekenhuis van de universiteit van Caïro zijn opgenomen, zullen voor dit onderzoek worden ingeschreven.

Onderzoeks hypothese:

Om aan het doel van het onderzoek te voldoen, wordt de volgende onderzoekshypothese vooropgesteld:

H. De toediening van chloorpromazine leidt in de loop van de tijd tot een vermindering van de ernst van de ziekte, geschat op de ordinale schaal van de WHO. Primaire doelstelling zal worden beoordeeld door schaalscore op dag 0, 3, 7, 11 en 15 vanaf de datum van randomisatie.

Subhypothesen:

H1. De toediening van chloorpromazine beïnvloedt de gemiddelde temperatuurscores in vergelijking met de controlegroep die het routineregime krijgt onder COVID-19-patiënten H2. De toediening van chloorpromazine beïnvloedt de gemiddelde hartslagscores in vergelijking met de controlegroep die het routineregime onder COVID-19-patiënten krijgt.

H3. De toediening van chloorpromazine beïnvloedt de gemiddelde scores van de ademhalingsfrequentie in vergelijking met de controlegroep die het routineregime onder COVID-19-patiënten krijgt.

H4. De toediening van chloorpromazine beïnvloedt de gemiddelde zuurstofverzadigingsscores in vergelijking met de controlegroep die het routineregime krijgt onder COVID-19-patiënten H4. De toediening van chloorpromazine beïnvloedt de behoefte aan zuurstof in vergelijking met de controlegroep die het routineregime krijgt bij COVID-19-patiënten.

H5.De toediening van chloorpromazine is van invloed op de gemiddelde scores van de verblijfsduur in het ziekenhuis in vergelijking met de controlegroep die het routineregime onder COVID-19-patiënten krijgt.

H6. De toediening van chloorpromazine heeft invloed op de scores van CT-pleisters op de borst in vergelijking met de controlegroep die het routineregime onder COVID-19-patiënten krijgt.

H7. De toediening van chloorpromazine beïnvloedt de gemiddelde D Dimer-scores in vergelijking met de controlegroep die het routineregime onder COVID-19-patiënten krijgt.

H8. De toediening van chloorpromazine beïnvloedt de gemiddelde scores van het aantal lymfocyten in vergelijking met de controlegroep die het routineregime onder COVID-19-patiënten krijgt.

H9. De toediening van chloorpromazine beïnvloedt de gemiddelde scores van C-reactief proteïne (CRP) in vergelijking met de controlegroep die het routineregime onder COVID-19-patiënten krijgt.

H10. De toediening van chloorpromazine beïnvloedt de gemiddelde scores van lactaatdehydrogenase (LDH) in vergelijking met de controlegroep die het routineregime krijgt onder COVID-19-patiënten.

H11. De toediening van chloorpromazine beïnvloedt de gemiddelde scores van S-ferritine in vergelijking met de controlegroep die het routineregime onder COVID-19-patiënten krijgt.

H12. De toediening van chloorpromazine beïnvloedt de gemiddelde scores van arteriële bloedgassen in vergelijking met de controlegroep die het routineregime onder COVID-19-patiënten krijgt.

H13. De toediening van chloorpromazine beïnvloedt de gemiddelde temperatuurscores in vergelijking met de controlegroep die het routineregime krijgt onder COVID-19-patiënten H14. De toediening van chloorpromazine beïnvloedt de gemiddelde scores van creatinefosfokinase (CPK) in vergelijking met de controlegroep die het routineregime krijgt bij COVID-19-patiënten.

H15. De toediening van chloorpromazine beïnvloedt de tijd voor negatieve PCR van COVID-19 in vergelijking met de controlegroep die het routineregime krijgt bij COVID-19-patiënten.

methoden

Onderzoeksopzet:

Enkel gecentreerde, enkelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie. Alle proefpersonen uit een populatie van interesse worden willekeurig toegewezen aan een van twee groepen, een groep die wordt blootgesteld aan de interventie of een tweede groep die de routinematige zorg in het ziekenhuis krijgt.

Instellingen Deze studie zal worden uitgevoerd op de isolatieafdelingen van het nieuwe EL Kasr Al Aini-ziekenhuis. New EL Kasr Al Aini is een aan de universiteit van Caïro gelieerd ziekenhuis. De COVID-19-patiënten worden doorverwezen naar een isolatie-eenheid die volgens het Egyptische ministerie van Volksgezondheid het COVID-19-behandelingsprotocol ontvangt.

Steekproef:

Een handige steekproef van patiënten met COVID-19-patiënten wordt willekeurig toegewezen aan twee groepen; studie- en controlegroep. Er zullen gegevens worden verzameld over een periode van 14 dagen, rekening houdend met het aantal patiënten van niet minder dan 100 patiënten.

Beschrijving van het experimentele werk (toediening van chloorpromazine) De onderzoeksgroep wordt gekozen op basis van de inclusiecriteria, waarna de onderzoeker schriftelijke toestemming krijgt van de patiënten die bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek. Randomisatie van proefpersonen gevolgd door een baseline laboratorium, klinische gegevens en ziekte-ernstscore volgens de ordinale schaal van de WHO zullen voor beide groepen worden geregistreerd, waarna een aanvangsdosis van 50 mg chloorpromazine-hydrochloride oraal eenmaal daags 's nachts gedurende drie dagen wordt verdubbeld tot 100 mg / dag totdat aan de herstelcriteria is voldaan met een maximum van 14 dagen. Evaluatie van laboratorium- en klinische bevindingen begint op dag 0, 3, 7, 11 en 15 vanaf de dag van randomisatie.

Ethische overweging Zodra het protocol is goedgekeurd door de Commissie Ethiek en Onderzoek, zal er een officiële toestemming worden gevraagd aan ziekenhuisbestuurders. Ook; elke patiënt wordt geïnformeerd over het doel van de studie en het belang ervan. De onderzoeker zal met de patiënten bevestigen dat deelname aan deze studie op vrijwillige basis is. Zij hebben het recht om zich zonder boete terug te trekken uit het onderzoek en dit heeft geen invloed op de verleende reguliere zorg. Anonimiteit en vertrouwelijkheid worden gewaarborgd door de gegevens te coderen. De proefpersonen zullen worden geïnformeerd dat de gegevens niet zonder hun toestemming in een ander onderzoek zullen worden hergebruikt. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van de patiënten die accepteren om in het onderzoek te worden opgenomen.

Procedure:

Na ontvangst van de formele goedkeuring om de studie uit te voeren, zal een officiële toestemming worden verkregen van de ziekenhuisdirecteur om door te gaan met de voorgestelde studie. De deelnemers aan het onderzoek worden geselecteerd op basis van de inclusiecriteria, waarna de onderzoeker schriftelijke toestemming krijgt van de deelnemers die bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek. Deelnemers worden willekeurig ingedeeld in studie- en controlegroep. Beide groepen zullen het routineregime van medische behandeling krijgen. Tijdens de implementatie zullen voor beide groepen klinische basisgegevens, laboratoriumgegevens en de score voor de ernst van de ziekte worden geregistreerd. De onderzoeksgroep krijgt echter in eerste instantie een dosis van 50 mg chloorpromazine-hydrochloride oraal eenmaal daags 's nachts gedurende drie dagen. De dosis wordt verdubbeld tot 100 mg/dag totdat aan de herstelcriteria is voldaan met een maximum van 14 dagen. De dosis wordt berekend op basis van de biologische beschikbaarheid en de laagste effectieve vereiste dosis om de cellen te verrijken, die niet minder dan 0,82 uM zou moeten zijn (Lu et al., 2017). Ten slotte worden beide groepen gemonitord met behulp van de toolsheets, eventuele complicaties worden genoteerd en voor beide groepen gerapporteerd. De onderzoeker registreert de beoordelingswaarden van de patiënt waarbij de hartslag en perifere zuurstofverzadiging worden beoordeeld door middel van pulsoximetrie, de ademhaling wordt geteld door de onderzoeker en de bloeddruk wordt beoordeeld door middel van een digitale of kwikbloeddrukmeter. Er zullen laboratorium- en klinische gegevens worden geregistreerd.

Gegevensanalyse:

Verkregen gegevens worden getabelleerd, berekend en geanalyseerd met behulp van Statistical Package for Social Science (SPSS) programmaversie 21. Beschrijvend als frequentie, gemiddelde, standaarddeviatie ... enz., naast inferentiële statistieken zoals T.test en ANOVA zullen worden gebruikt om gegevens te analyseren die relevant zijn voor het onderzoek. Het significantieniveau ligt bij P ≤ 0,05.