Administration de chlorpromazine comme traitement du COVID-19

Introduction La pandémie de COVID-19 a entraîné plus de 6 millions de cas confirmés d'infection dans le monde et plus de 397 000 décès au 8 juin 2020 selon l'Organisation mondiale de la santé. Actuellement, il n'existe aucun médicament spécifique pour le COVID-19, car il existe différents protocoles de traitement qui ne sont pas entièrement testés pour prouver son efficacité par des essais contrôlés randomisés.

En raison des potentiels infectieux élevés du COVID-19, tous les établissements de santé sont accablés par une charge extraordinaire qui se répercute sur l'économie du secteur de la santé. En plus des mesures de santé publique telles que l'auto-quarantaine, l'isolement et la distanciation sociale, la mise au point d'un traitement efficace et éprouvé pour le Covid-19 contribuera considérablement au rétablissement de l'activité quotidienne normale des personnes. En Égypte, les mesures de santé publique ne sont pas très fructueuses en raison du manque de sensibilisation des gens pour effectuer correctement l'auto-quarantaine, du fardeau économique pour effectuer des prélèvements nasaux de masse, certains autres facteurs tels que l'incertitude concernant la survie du virus dans l'air ajoutent par la suite beaucoup d'inquiétude à la vaste tâche de quarantaine.

Par conséquent, l'accent a maintenant été mis sur l'évaluation et la mise en œuvre d'autres stratégies telles que la chimioprophylaxie et la vaccination. En fait, le développement d'un vaccin prendra environ deux ans, car les essais humains actuels sont en cours. Ainsi, l'espoir sera déplacé vers la réaffectation d'un médicament réellement utilisé pour cibler le cycle de réplication virale.

La chlorpromazine est un antagoniste du récepteur de la dopamine D2 (DRD2) et est utilisée de manière efficace et sûre depuis plus d'un demi-siècle dans le traitement des troubles psychiatriques (Adams, Awad, Rathbone, Thornley et Soares-Weiser, 2014). La Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé la chlorpromazine comme antipsychotique de première génération. Il est classé comme une phénothiazine car son utilisation principale est dans la gestion des troubles mentaux pour contrôler la manie et le traitement de la schizophrénie et il a plusieurs autres utilisations approuvées et hors AMM. Les anomalies de la conduction cardiaque liées à l'utilisation de chlorpromazine ne sont liées qu'à des doses élevées. Les signes et symptômes de toxicité aiguë les plus fréquemment signalés sont les réactions extrapyramidales graves, l'hypotension et la sédation (Beckett, 2014).

Importance de l'étude À l'échelle mondiale, le COVID-19 a entraîné un grand nombre d'infections et de décès. En Égypte, le nombre de cas confirmés a dépassé les 30 000 selon le ministère égyptien de la Santé au 8 juin 2020. De plus, il y a un changement du protocole de traitement en fonction de la gravité des signes et des symptômes visant à diminuer la charge sur les établissements de santé en Égypte.

La période d'incubation de COVID-19 est d'environ 5,2 jours au cours desquels les symptômes apparaissent après (Li et al., 2020). La période allant de l'apparition des symptômes de la COVID-19 au décès variait de 1 semaine à 6 semaines avec une médiane de 2 semaines (W., J., & F., 2020). Cette période est variable et peut être déterminée en fonction de l'âge et de l'état du système immunitaire du patient. Les patients > 70 ans ont un temps limité par rapport aux moins de 70 ans (W. et al., 2020). La plupart des symptômes au début de la maladie COVID-19 sont la toux, la fièvre et la fatigue, l'essoufflement en plus de la production d'expectorations, les maux de tête, la dyspnée, la diarrhée et la lymphopénie (Huang et al., 2020 ; Ren et al., 2020 ; W. et al., 2020 ; Zhu et al., 2020). Cliniquement, un scanner thoracique montre un statut diagnostique de pneumonie, cependant, il se reflète cliniquement sur les patients présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une lésion cardiaque aiguë et la présence d'opacités en verre qui ont conduit à l'hypoxémie et à la mort (Huang et al., 2020). Au niveau moléculaire, l'intégration du COVID-19 dans les cellules hôtes nécessite une fonction active du lysosome avec une valeur de pH de 4,5 à 5. C'est le pH approprié pour les réactions biochimiques qui conduit finalement à l'élimination de l'enveloppe protéique virale et à la liberté du matériel génétique viral pour la réplication et l'intégration moléculaire (Mindell, 2012).

La chlorpromazine a un effet alcalin sur le pH lysosomal. L'importance de la réutilisation de la chlorpromazine pour cibler la réplication du COVID-19 est due au fait qu'une dose in vitro de 0,82 μM conduit à un lysosome d'alcalinisation qui est la dose la plus faible sans toxicité. La preuve de l'alcalinisation du pH lysosomal a été confirmée par un colorant fluorescent spécial ; LysoTracker Red1 DND-99 (LTR), qui s'accumule dans les lysosomes en raison du piégeage ionique nécessitant un pH acide. Plus il y a de LTR, plus le pH est acide et inversement, selon l'étude, une évaluation a été effectuée après traitement de la chlorpromazine avec une plage de concentration allant de 200 μM à 0,82 μM. Il a été constaté qu'après 30 minutes de traitement in vitro à la chlorpromazine, il y avait une diminution dose-dépendante de la coloration LTR (Lu, Sung, Lin, Abraham et Jessen, 2017) . La dose efficace la plus faible pour transférer la dose in vitro à la dose in vivo calculée comme suit :

(La dose souhaitée x le poids moléculaire du médicament x le poids moyen du patient en Kg)/1000

= (0,82 x 355 x 80 kg) / 1000 = 23,288 mg

Étant donné que la biodisponibilité de la chlorpromazine est d'environ 20 à 32 % (Beckett, 2014 ; Boyd-Kimball et al., 2019). Ainsi, la dose qui pourrait être nécessaire sera de 100 mg. Étant donné que la chlorpromazine est principalement métabolisée par le CYP2D6 dans le foie, elle présenterait très probablement une réponse à la dose variable en fonction du patient. La dose de 100 mg pourrait affecter la pression artérielle, donc la dose cumulative sera considérée. Le début initial de la dose sera de 50 mg/jour pendant trois jours pour être augmenté à 100 mg/jour jusqu'à la guérison. La toxicité de la Chlorpromazine peut survenir avec une dose de 3000mg/jour (Beckett, 2014). Ceci afin de protéger davantage les patients, des directives cliniques et une politique doivent être élaborées pour fournir un cadre éthique et juridique pour une autre utilisation de la chlorpromazine avec COVID-19, également pour suivre les directives et les politiques institutionnelles pour l'utilisation de ce médicament dans les hôpitaux.

De plus, les cliniciens et les soignants peuvent ajouter la chlorpromazine au protocole de traitement médical du COVID-19 en fournissant des recommandations complètes et fondées sur des preuves sur les avantages potentiels, les risques et les problèmes de sécurité connexes. L'investigateur pensait que cette étude donnerait au clinicien une pratique fondée sur des preuves pour contrôler la réplication du COVID-19 à l'aide de chlorpromazine. Bien que la littérature ait révélé un effet hypotenseur possible à fortes doses de chlorpromazine, il existe toujours des risques d'hypotension légère à faible dose en raison de la nature du médicament.

Le manque de médicaments pour le traitement du COVID-19 ajoute beaucoup de valeur à la signification et à l'originalité de cette étude. L'investigateur vise à fournir une base de preuves de l'effet de la chlorpromazine sur l'évolution du tableau clinique des patients COVID-19.

Le but de l'étude:

L'étude vise à évaluer l'effet de la chlorpromazine sur la réduction de la gravité de la maladie chez les patients atteints de COVID-19. L'amélioration des résultats cliniques et la réduction du besoin d'assistance respiratoire seront évaluées chez le patient traité par rapport au groupe témoin. Environ 100 participants hospitalisés avec COVID-19 dans les hôpitaux universitaires du Caire seront inscrits à cette étude.

Hypothèse de recherche:

Afin d'atteindre l'objectif de l'étude, l'hypothèse de recherche suivante sera postulée :

H. L'administration de chlorpromazine entraîne une réduction de la gravité de la maladie estimée par l'échelle ordinale de l'OMS au fil du temps. L'objectif principal sera évalué par le score d'échelle aux jours 0, 3, 7, 11 et 15 à compter de la date de randomisation.

Sous hypothèses :

H1. L'administration de chlorpromazine affecte les scores moyens de température par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19 H2. L'administration de chlorpromazine affecte les scores moyens de fréquence cardiaque par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19.

H3. L'administration de chlorpromazine affecte les scores moyens de fréquence respiratoire par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19.

H4. L'administration de chlorpromazine affecte les scores moyens de saturation en oxygène par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19 H4. L'administration de chlorpromazine affecte le besoin d'oxygène par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19.

H5. L'administration de chlorpromazine affecte les scores moyens de durée de séjour à l'hôpital par rapport au groupe témoin qui reçoit le traitement de routine chez les patients COVID-19.

H6. L'administration de chlorpromazine affecte les scores des patchs CT thoraciques par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19.

H7. L'administration de chlorpromazine affecte les scores moyens de D Dimer par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19.

H8. L'administration de chlorpromazine affecte les scores moyens du nombre de lymphocytes par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19.

H9. L'administration de chlorpromazine affecte les scores moyens de la protéine C-réactive (CRP) par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19.

H10. L'administration de chlorpromazine affecte les scores moyens de lactate déshydrogénase (LDH) par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19.

H11. L'administration de chlorpromazine affecte les scores moyens de ferritine S par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19.

H12. L'administration de chlorpromazine affecte les scores moyens des gaz du sang artériel par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19.

H13. L'administration de chlorpromazine affecte les scores moyens de température par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19 H14. L'administration de chlorpromazine affecte les scores moyens de créatine phosphokinase (CPK) par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19.

H15. L'administration de chlorpromazine affecte le temps de PCR négative de COVID-19 par rapport au groupe témoin qui reçoit le régime de routine chez les patients COVID-19.

Méthodes

Conception de la recherche:

Essai contrôlé randomisé à un seul centre et à simple insu. Tous les sujets d'une population d'intérêt seront assignés au hasard à l'un des deux groupes, un groupe qui est exposé à l'intervention ou un deuxième groupe qui reçoit les soins de routine à l'hôpital.

Paramètres Cette étude sera menée dans les services d'isolement de l'hôpital New EL Kasr Al Aini. Le nouvel EL Kasr Al Aini est un hôpital affilié à l'Université du Caire. Les patients COVID-19 sont référés à l'unité d'isolement qui reçoit le protocole de traitement COVID-19 selon le ministère égyptien de la Santé.

Goûter:

Un échantillon pratique de patients atteints de COVID-19 sera réparti au hasard en deux groupes ; groupe d'étude et de contrôle. Les données seront collectées sur une durée de 14 jours, en considérant que les patients ne seront pas moins de 100 patients.

Description du travail expérimental (administration de chlorpromazine) Le groupe d'étude sera choisi en fonction des critères d'inclusion, après quoi l'investigateur obtiendra un consentement écrit des patients qui souhaitent participer à l'étude. La randomisation des sujets suivie d'un laboratoire de référence, les données cliniques et le score de gravité de la maladie selon l'échelle ordinale de l'OMS seront enregistrés pour les deux groupes, puis une dose initiale de 50 mg de chlorhydrate de chlorpromazine par voie orale une fois par jour le soir pendant trois jours à doubler à 100 mg / jour jusqu'à ce que les critères de récupération soient remplis avec un maximum de 14 jours. L'évaluation des résultats de laboratoire et cliniques commencera aux jours 0, 3, 7, 11 et 15 à partir du jour de la randomisation.

Considération éthique Une fois le protocole accordé par le comité d'éthique et de recherche, une autorisation officielle sera prise par les administrateurs de l'hôpital. Aussi; chaque patient sera informé du but de l'étude et de son importance. L'investigateur confirmera avec les patients que le partage dans cette étude est sur des bases volontaires. Ils ont le droit de se retirer de la recherche sans aucune pénalité et cela n'affectera pas les soins de routine fournis. L'anonymat et la confidentialité sont assurés par le codage des données. Les sujets de l'étude seront informés que les données ne seront pas réutilisées dans une autre recherche sans leur autorisation. Un consentement éclairé sera recueilli auprès des patients qui acceptent d'être inclus dans l'étude.

Procédure:

Après avoir reçu l'approbation formelle de mener l'étude, une autorisation officielle sera obtenue du directeur de l'hôpital pour poursuivre l'étude proposée. Les participants à l'étude seront sélectionnés selon les critères d'inclusion, puis l'investigateur obtiendra un consentement écrit des participants qui souhaitent participer à l'étude. Les participants seront répartis au hasard dans les groupes d'étude et de contrôle. Les deux groupes recevront le régime de traitement médical de routine. Au cours de la mise en œuvre, les données cliniques de base, les données de laboratoire et le score de gravité de la maladie seront enregistrés pour les deux groupes. Cependant, le groupe d'étude recevra initialement une dose de 50 mg de chlorhydrate de chlorpromazine par voie orale une fois par jour le soir pendant une durée de trois jours. La dose sera doublée à 100 mg/jour jusqu'à ce que les critères de récupération soient satisfaits avec un maximum de 14 jours. La dose est calculée en fonction de la biodisponibilité et de la dose efficace la plus faible requise pour enrichir les cellules qui ne doit pas être inférieure à 0,82 uM (Lu et al., 2017). Enfin, les deux groupes seront surveillés à l'aide des fiches d'outils, toute complication sera notée et sera signalée pour les deux groupes. L'investigateur enregistrera les valeurs d'évaluation du patient auxquelles la fréquence cardiaque et la saturation périphérique en oxygène seront évaluées par oxymétrie de pouls, la respiration sera comptée par l'investigateur et la pression artérielle sera évaluée par un sphygmomanomètre numérique ou à mercure. L'enregistrement des données de laboratoire et cliniques sera effectué.

L'analyse des données:

Les données obtenues seront tabulées, calculées et analysées à l'aide de la version 21 du programme Statistical Package for Social Science (SPSS). Descriptif comme fréquence, moyenne, écart type…etc., en plus des statistiques inférentielles comme T.test et ANOVA seront utilisés pour analyser les données pertinentes à l'étude. Le niveau de signification sera à P ≤ 0,05.