Klooripromatsiinin antaminen COVID-19:n hoitona

Johdanto Maailman terveysjärjestön mukaan COVID-19-pandemia on johtanut yli 6 miljoonaan vahvistettuun tartuntatapaukseen maailmanlaajuisesti ja yli 397 000 kuolemaan 8. kesäkuuta 2020 mennessä. Tällä hetkellä COVID-19:lle ei ole olemassa erityistä lääkitystä, koska on olemassa erilaisia ​​hoitomenetelmiä, joita ei ole täysin testattu sen tehokkuuden osoittamiseksi satunnaistetuilla kontrollitutkimuksilla.

COVID-19:n korkean tartuntapotentiaalin vuoksi kaikkia terveydenhuollon laitoksia rasittaa poikkeuksellinen kuormitus, joka heijastuu terveydenhuoltoalan talouteen. Kansanterveystoimenpiteiden, kuten itsekaranteenin, eristäytymisen ja sosiaalisen etäisyyden, lisäksi Covid-19:n tehokkaaksi osoittautuneen hoidon kehittäminen auttaa merkittävästi palauttamaan ihmisten normaalin päivittäisen toiminnan. Egyptissä kansanterveystoimenpiteet eivät ole kovinkaan hedelmällisiä, koska ihmiset eivät ole tietoisia siitä, että he eivät pysty kunnolla suorittamaan itsekaranteenia, taloudellinen taakka nenäpyyhkäisyistä ja jotkut muut tekijät, kuten epävarmuus viruksen selviytymisestä ilmassa, lisäävät myöhemmin paljon huolta. laajaan karanteenitehtävään.

Tästä syystä painopiste on nyt suunnattu muiden strategioiden, kuten kemoprofylaksia ja rokotus, arviointiin ja toteuttamiseen. Itse asiassa rokotteen kehittäminen kestää noin kaksi vuotta, koska nykyisiä ihmiskokeita käytetään. Siten toivo siirtyy kohti tosiasiallisesti käytetyn lääkkeen uudelleenkäyttöä viruksen replikaatiosyklin kohdistamiseksi.

Klooripromatsiini on dopamiinireseptorin D2 (DRD2) antagonisti, ja sitä on käytetty tehokkaasti ja turvallisesti yli puolen vuosisadan ajan psykiatristen häiriöiden hoidossa (Adams, Awad, Rathbone, Thornley ja Soares-Weiser, 2014). Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi klooripromatsiinin ensimmäisen sukupolven psykoosilääkkeeksi. Se on luokiteltu fenotiatsiiniksi, koska sen ensisijainen käyttötarkoitus on mielenterveyshäiriöiden hoidossa manian hallitsemiseksi ja skitsofrenian hoidossa, ja sillä on useita muita hyväksyttyjä ja poikkeavia käyttötarkoituksia. Klooripromatsiinin käyttöön liittyvät sydämen johtumishäiriöt liittyvät vain suuriin annoksiin. Yleisimmin raportoidut akuutin toksisuuden merkit ja oireet ovat vakavat ekstrapyramidaaliset reaktiot, hypotensio ja sedaatio (Beckett, 2014).

Tutkimuksen merkitys Maailmanlaajuisesti COVID-19 on johtanut suuriin infektio- ja kuolemantapauksiin. Egyptissä vahvistettujen tapausten määrä nousi yli 30 000:een Egyptin terveysministeriön mukaan 8. kesäkuuta 2020 mennessä. Lisäksi hoitoprotokollaa muutetaan oireiden vakavuuden mukaan Egyptin terveyslaitosten kuormituksen vähentämiseksi.

COVID-19:n itämisaika on noin 5,2 päivää, jonka jälkeen oireet ilmaantuvat (Li et al., 2020). Ajanjakso COVID-19-oireiden alkamisesta kuolemaan vaihteli viikosta 6 viikkoon, ja mediaani oli 2 viikkoa (W., J., & F., 2020). Tämä ajanjakso on vaihteleva ja se voidaan määrittää iän ja potilaan immuunijärjestelmän tilan mukaan. Yli 70-vuotiailla potilailla on rajoitettu aika verrattuna alle 70-vuotiaisiin (W. et ai., 2020). Useimmat COVID-19-taudin alkamisoireet ovat yskä, kuume ja väsymys, hengenahdistus ysköksen erittymisen lisäksi, päänsärky, hengenahdistus, ripuli ja lymfopenia (Huang et al., 2020; Ren et al., 2020; W. et ai., 2020; Zhu et ai., 2020). Kliinisesti rintakehän TT-skannaus osoittaa keuhkokuumeen diagnostisen tilan, mutta se heijastuu kliinisesti potilaille, joilla on akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä, akuutti sydänvaurio ja lasin läpikuultamattomuus, jotka johtivat hypoksemiaan ja kuolemaan (Huang et al., 2020). Molekyylitasolla COVID-19:n integroituminen isäntäsoluihin vaatii lysosomin aktiivista toimintaa pH-arvon ollessa 4,5-5. Tämä on sopiva pH biokemiallisille reaktioille, mikä johtaa lopulta viruksen proteiinikuoren poistamiseen ja viruksen geneettisen materiaalin vapauteen replikaatiota ja molekyyliintegraatiota varten (Mindell, 2012).

Klooripromatsiinilla on alkalinen vaikutus lysosomin pH-arvoon. Klooripromatsiinin uudelleenkäytön merkitys COVID-19-replikaation kohdentamisessa johtuu siitä, että in vitro -annos 0,82 μM johtaa alkalisaatiolysosomiin, joka on pienin annos ilman myrkyllisyyttä. Todisteet lysosomaalisesta pH:n alkamisesta vahvistettiin erityisellä fluoresoivalla väriaineella; LysoTracker Red1 DND-99 (LTR), jonka on raportoitu kerääntyvän lysosomeihin happaman pH:n vaativan ionisen pyydyksen ansiosta. Mitä enemmän LTR, sitä enemmän happamuus pH:ssa ja päinvastoin, tutkimuksen mukaan arviointi tehtiin klooripromatsiinikäsittelyn jälkeen konsentraatioalueella 200 µM - 0,82 µM. Havaittiin, että 30 minuutin klooripromatsiini-invitro-käsittelyn jälkeen LTR-värjäytyminen väheni annoksesta riippuen (Lu, Sung, Lin, Abraham ja Jessen, 2017). Pienin tehokas annos invitro-annoksen siirtämiseksi in vivo laskettuna seuraavasti:

(Haluttu annos x lääkkeen molekyylipaino x potilaan keskimääräinen paino kg)/1000

= (0,82 x 355 x 80 kg) / 1000 = 23,288 mg

Koska klooripromatsiinin biologinen hyötyosuus on noin 20-32 % (Beckett, 2014; Boyd-Kimball et al., 2019). Siksi annos saattaa olla 100 mg. Koska klooripromatsiini metaboloituu enimmäkseen CYP2D6:n vaikutuksesta maksassa, sillä on todennäköisimmin potilaasta riippuvainen vaihteleva annosvaste. 100 mg:n annos saattaa vaikuttaa verenpaineeseen, joten kumulatiivista annosta harkitaan. Aloitusannos on 50 mg/vrk kolmen päivän ajan, ja sitä nostetaan 100 mg:aan/vrk toipumiseen asti. Klooripromatsiinin toksisuus voi ilmaantua annoksella 3000 mg/vrk (Beckett, 2014). Tämä on tarkoitettu potilaiden turvaamiseksi entisestään, joten kliinisiä ohjeita ja käytäntöjä olisi kehitettävä eettisten ja oikeudellisten puitteiden tarjoamiseksi toiselle klooripromatsiinin käytölle COVID-19:n kanssa, sekä noudattaa ohjeita ja institutionaalisia käytäntöjä tämän lääkkeen käytöstä sairaaloissa.

Lisäksi lääkärit ja hoitajat voivat lisätä klooripromatsiinia COVID-19:n hoitosuunnitelmaan tarjoamalla näyttöön perustuvia ja kattavia suosituksia mahdollisista eduista, riskeistä ja niihin liittyvistä turvallisuuskysymyksistä. Tutkija uskoi, että tutkimus antaa kliinikolle todisteisiin perustuvan käytännön COVID-19:n replikaation hallitsemiseksi klooripromatsiinilla. Vaikka kirjallisuus paljasti suurien klooripromatsiiniannosten mahdollista hypotensiota alentavan vaikutuksen, on silti olemassa lievän hypotension esiintymisen riski pienillä annoksilla lääkkeen luonteesta johtuen.

Lääkkeiden puute COVID-19:n hoitoon lisää paljon tämän tutkimuksen merkitystä ja omaperäisyyttä. Tutkija pyrkii tarjoamaan näyttöä klooripromatsiinin vaikutuksesta COVID-19-potilaiden kliinisen kuvan etenemiseen.

Tutkimuksen tavoite:

Tutkimuksen tavoitteena on arvioida klooripromatsiinin vaikutusta sairauden vaikeusasteen vähentämiseen COVID-19-potilailla. Kliinisten tulosten paranemista ja ventilaattorituen tarpeen vähenemistä arvioidaan hoidetulla potilaalla verrattuna kontrolliryhmään. Tähän tutkimukseen otetaan mukaan noin 100 Kairon yliopiston sairaaloissa COVID-19-sairaalaan joutunutta osallistujaa.

Tutkimushypoteesi:

Tutkimuksen tavoitteen saavuttamiseksi oletetaan seuraava tutkimushypoteesi:

H. Klooripromatsiinin antaminen johtaa sairauden vakavuuden vähenemiseen WHO:n järjestysasteikolla ajan myötä. Ensisijainen tavoite arvioidaan asteikolla pisteillä päivinä 0, 3, 7, 11 ja 15 satunnaistamisen päivämäärästä.

Alahypoteesit:

H1. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa lämpötilan keskiarvoihin verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19 H2-potilaiden keskuudessa. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa sykkeen keskiarvoihin verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19-potilaiden keskuudessa.

H3. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa hengitystiheyden keskiarvoihin verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19-potilaiden keskuudessa.

H4. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa happisaturaation keskiarvoihin verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19 H4 -potilaiden keskuudessa. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa hapentarpeeseen verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19-potilaiden keskuudessa.

H5. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa sairaalassaoloajan keskiarvoihin verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19-potilaiden keskuudessa.

H6. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa rintakehän CT-laastarien pisteisiin verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19-potilaiden keskuudessa.

H7. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa D-dimeerin keskiarvopisteisiin verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19-potilaiden keskuudessa.

H8. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa lymfosyyttien keskiarvoihin verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19-potilaiden keskuudessa.

H9. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa C-reaktiivisen proteiinin (CRP) keskiarvoihin verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19-potilaiden keskuudessa.

H10. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa laktaattidehydrogenaasin (LDH) keskiarvoihin verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19-potilaiden keskuudessa.

H11. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa S-ferritiinin keskiarvoihin verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19-potilaiden keskuudessa.

H12. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa valtimoveren kaasujen keskiarvoihin verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19-potilaiden keskuudessa.

H13. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa lämpötilan keskiarvoihin verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19 H14-potilaiden keskuudessa. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa kreatiinifosfokinaasin (CPK) keskiarvoihin verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19-potilaiden keskuudessa.

H15. Klooripromatsiinin antaminen vaikuttaa COVID-19:n negatiiviseen PCR:ään verrattuna kontrolliryhmään, joka saa rutiinihoitoa COVID-19-potilaiden keskuudessa.

menetelmät

Tutkimus suunnittelu:

Yksikeskinen, yksisokkoutettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Kaikki kiinnostuksen kohteena olevan populaation koehenkilöt jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta ryhmästä, joista toinen on altistunut interventiolle tai toinen ryhmä, joka saa rutiinihoitoa sairaalassa.

Asetukset Tämä tutkimus suoritetaan New EL Kasr Al Ainin sairaalan eristysosastoilla. Uusi EL Kasr Al Aini on Kairon yliopistoon kuuluva sairaala. COVID-19-potilaat lähetetään eristysyksikköön, jos he saavat Egyptin terveysministeriön mukaan COVID-19-hoitoprotokollan.

Näyte:

Kätevä näyte potilaista, joilla on COVID-19-potilaita, jaetaan satunnaisesti kahteen ryhmään; tutkimus- ja kontrolliryhmä. Tietoja kerätään 14 päivän ajalta ottaen huomioon, että potilaita on vähintään 100.

Kokeilutyön kuvaus (Klooripromatsiinin antaminen) Tutkimusryhmä valitaan osallistumiskriteerien mukaan, jonka jälkeen tutkija saa kirjallisen suostumuksen potilailta, jotka ovat halukkaita osallistumaan tutkimukseen. Molemmille ryhmille kirjataan koehenkilöiden satunnaistaminen, jota seuraa lähtötason laboratoriotulos, kliiniset tiedot ja sairauden vakavuuspisteet WHO:n järjestysasteikon mukaisesti, minkä jälkeen aloitusannos 50 mg klooripromatsiinihydrokloridia suun kautta kerran vuorokaudessa yöllä kolmen päivän ajan, joka kaksinkertaistuu 100 mg:aan. / vrk kunnes toipumiskriteerit täyttyvät enintään 14 päivää. Laboratorio- ja kliinisten löydösten arviointi alkaa päivinä 0, 3, 7, 11 ja 15 satunnaistamispäivästä lukien.

Eettinen huomio Kun protokolla on myönnetty eettiseltä ja tutkimustoimikunnalta, sairaalan ylläpitäjiltä otetaan virallinen lupa. Myös; jokaiselle potilaalle kerrotaan tutkimuksen tarkoituksesta ja sen tärkeydestä. Tutkija vahvistaa potilaiden kanssa, että osallistuminen tähän tutkimukseen on vapaaehtoista. Heillä on oikeus vetäytyä tutkimuksesta ilman seuraamuksia, eikä tämä vaikuta annettuun rutiinihoitoon. Nimettömyys ja luottamuksellisuus varmistetaan koodaamalla tiedot. Tutkittaville ilmoitetaan, että tietoja ei käytetä uudelleen toisessa tutkimuksessa ilman heidän lupaansa. Tietoinen suostumus otetaan potilailta, jotka suostuvat osallistumaan tutkimukseen.

Toimenpide:

Kun muodollinen hyväksyntä tutkimuksen suorittamiseen on saatu, sairaalan johtajalta hankitaan virallinen lupa ehdotetun tutkimuksen jatkamiseen. Tutkimukseen osallistujat valitaan mukaanottokriteerien mukaan, minkä jälkeen tutkija saa kirjallisen suostumuksen osallistujilta, jotka ovat halukkaita osallistumaan tutkimukseen. Osallistujat jaetaan satunnaisesti tutkimus- ja kontrolliryhmään. Molemmat ryhmät saavat rutiininomaisen lääkinnällisen hoidon. Toteutuksen aikana molempien ryhmien kliiniset, laboratoriotiedot ja sairauden vakavuuspisteet kirjataan. Tutkimusryhmä saa kuitenkin aluksi 50 mg:n annoksen klooripromatsiinihydrokloridia suun kautta kerran päivässä yöllä kolmen päivän ajan. Annos kaksinkertaistetaan 100 mg:aan/vrk, kunnes palautumiskriteerit täyttyvät ja enintään 14 päivää. Annos lasketaan biologisen hyötyosuuden ja pienimmän tehokkaan tarvittavan annoksen mukaan, joka rikastaa soluja ja jonka tulee olla vähintään 0,82 uM (Lu et al., 2017). Lopuksi molempia ryhmiä seurataan työkalulehtien avulla, mahdolliset komplikaatiot kirjataan ja niistä raportoidaan molemmille ryhmille. Tutkija tallentaa potilaan arvioinnin arvot, joissa sydämen syke ja perifeerinen happisaturaatio arvioidaan pulssioksimetrialla, tutkija laskee hengityksen ja verenpaine mitataan digitaalisella tai elohopeaverenpainemittarilla. Laboratorio- ja kliiniset tiedot kirjataan.

Tietojen analysointi:

Saadut tiedot taulukoidaan, lasketaan ja analysoidaan Statistical Package for Social Science (SPSS) -ohjelman versiolla 21. Kuvailevat taajuutta, keskiarvoa, standardipoikkeamaa jne. T.testin ja ANOVA:n lisäksi johtopäätöstilastojen lisäksi käytetään tutkimuksen kannalta olennaisten tietojen analysointiin. Merkitystaso on P ≤ 0,05.