使用氯丙嗪治疗 COVID-19

简介 根据世界卫生组织的数据，截至 2020 年 6 月 8 日，COVID-19 大流行已导致全球超过 600 万例确诊感染病例和超过 397,000 例死亡。 目前，没有针对 COVID-19 的特定药物，因为有不同的治疗方案尚未通过随机对照试验进行充分测试以证明其有效性。

由于 COVID-19 的高传染性，所有医疗机构都承受着额外的普通负担，这反映在卫生部门的经济中。 除了自我隔离、隔离和社会疏远等公共卫生措施外，针对 Covid-19 提出行之有效的治疗方法将显着有助于恢复人们的正常日常活动。 在埃及，由于人们缺乏正确执行自我检疫的意识、执行大量鼻拭子的经济负担以及病毒在空气中存活的不确定性等其他一些因素，公共卫生措施收效甚微，这些因素随后增加了人们的担忧到庞大的检疫任务。

因此，现在的重点是评估和实施其他策略，如化学预防和疫苗接种。 事实上，由于目前正在进行人体试验，疫苗的开发将需要大约两年的时间。 因此，希望将转向重新利用实际使用的药物来靶向病毒复制周期。

氯丙嗪是多巴胺受体 D2 (DRD2) 的拮抗剂，半个多世纪以来一直有效且安全地用于治疗精神疾病（Adams、Awad、Rathbone、Thornley 和 Soares-Weiser，2014 年）。 美国食品和药物管理局批准氯丙嗪为第一代抗精神病药。 它被归类为吩噻嗪，因为它的主要用途是管理精神障碍以控制躁狂症和治疗精神分裂症，并且它还有其他几种已获批准和标签外的用途。 与氯丙嗪使用相关的心脏传导异常仅与高剂量有关。 最常报告的急性毒性体征和症状是严重的锥体外系反应、低血压和镇静（Beckett，2014 年）。

研究的意义 在全球范围内，COVID-19 已导致大量感染和死亡。 根据埃及卫生部的数据，截至 2020 年 6 月 8 日，埃及确诊病例数增加了 30,000 多例。 此外，根据体征和症状的严重程度改变了治疗方案，旨在减轻埃及医疗机构的负担。

COVID-19 的潜伏期约为 5.2 天，之后出现症状（Li et al., 2020）。 从出现 COVID-19 症状到死亡的时间从 1 周到 6 周不等，中位数为 2 周（W., J., & F., 2020）。 这个时期是多种多样的，可以根据年龄和患者的免疫系统状态来确定。 与 70 岁以下的患者相比，>70 岁的患者的时间有限（W. 等人，2020 年）。 COVID-19 发病时的大部分症状是咳嗽、发烧和疲劳、呼吸急促以及咳痰、头痛、呼吸困难、腹泻和淋巴细胞减少症（Huang 等人，2020 年；Ren 等人，2020 年；W.等，2020；朱等，2020）。 临床上，胸部 CT 扫描显示肺炎的诊断状态，然而，它在临床上反映在表现出急性呼吸窘迫综合征、急性心脏损伤和导致低氧血症和死亡的玻璃样混浊的患者身上（Huang 等人， 2020 年）。 在分子水平上，COVID-19 与宿主细胞的整合需要 pH 值在 4.5 到 5 之间的溶酶体的活跃功能。 这是生化反应的合适 pH，最终导致病毒蛋白包膜的去除和病毒遗传物质的自由，以进行分子整合复制（Mindell，2012）。

氯丙嗪对溶酶体 pH 具有碱性作用。 将氯丙嗪重新用于靶向 COVID-19 复制的意义在于，0.82 μM 的体外剂量会导致碱化溶酶体，这是无毒性的最低剂量。 一种特殊的荧光染料证实了溶酶体 pH 碱化的证据； LysoTracker Red1 DND-99 (LTR)，据报道，它通过需要酸性 pH 的离子捕获在溶酶体中积累。 LTR 越多，pH 的酸性越强，反之亦然，根据该研究，在使用浓度范围为 200 μM 至 0.82 μM 的氯丙嗪处理后进行了一项评估。 结果发现，氯丙嗪体外处理 30 分钟后，LTR 染色呈剂量依赖性降低（Lu, Sung, Lin, Abraham, & Jessen, 2017）。 将体外剂量转移到体内的最低有效剂量计算如下：

（所需剂量 x 药物的分子量 x 患者的平均体重 Kg）/1000

= (0.82 x 355 x 80 公斤) / 1000 = 23.288 毫克

由于氯丙嗪的生物利用度约为 20-32%（Beckett，2014 年；Boyd-Kimball 等人，2019 年）。 因此，可能需要的剂量为 100 毫克。 由于氯丙嗪主要由肝脏中的 CYP2D6 代谢，因此它很可能表现出依赖于患者的可变剂量反应。 100 mg 剂量可能会影响血压，因此将考虑累积​​剂量。 初始剂量为 50 毫克/天，持续三天，然后增加至 100 毫克/天，直至恢复。 氯丙嗪的毒性可在 3000 毫克/天的剂量下发生（Beckett，2014 年）。 这是为了进一步保护患者，应制定临床指南和政策，为氯丙嗪与 COVID-19 的另一种使用提供伦理和法律框架，并遵循在医院内使用该药物的指南和机构政策。

此外，临床医生和护理人员可以通过就潜在益处、风险和相关安全问题提供基于证据的综合建议，将氯丙嗪添加到 COVID-19 的治疗方案中。 研究人员认为，该研究将为临床医生提供基于证据的实践，以使用氯丙嗪控制 COVID-19 的复制。 尽管文献显示高剂量氯丙嗪可能有低血压作用，但由于药物的性质，低剂量仍有发生轻度低血压的风险。

缺乏治疗 COVID-19 的药物为这项研究的意义和独创性增加了很多价值。 研究者旨在为氯丙嗪对 COVID-19 患者临床表现进展的影响提供证据基础。

研究目的：

该研究旨在评估氯丙嗪对降低 COVID-19 患者疾病严重程度的影响。与对照组相比，将评估接受治疗的患者改善临床结果和减少对呼吸机支持的需求。 大约 100 名在开罗大学医院接受 COVID-19 住院治疗的参与者将被纳入这项研究。

研究假设：

为实现研究目的，提出以下研究假设：

H. 随着时间的推移，氯丙嗪给药导致按 WHO 顺序量表估计的疾病严重程度降低。 从随机化之日起第 0、3、7、11 和 15 天，将通过量表分数评估主要目标。

子假设：

H1。 与接受常规方案的 COVID-19 患者 H2 的对照组相比，氯丙嗪给药影响温度平均分数。 与在 COVID-19 患者中接受常规方案的对照组相比，氯丙嗪给药会影响心率平均得分。

H3。 与在 COVID-19 患者中接受常规方案的对照组相比，氯丙嗪给药影响呼吸率平均得分。

H4。 与接受常规方案的 COVID-19 患者 H4 的对照组相比，氯丙嗪给药影响氧饱和度平均评分。 与在 COVID-19 患者中接受常规方案的对照组相比，氯丙嗪给药会影响对氧气的需求。

H5.与接受常规方案的 COVID-19 患者的对照组相比，氯丙嗪给药影响住院时间平均得分。

H6。 与在 COVID-19 患者中接受常规方案的对照组相比，氯丙嗪给药会影响胸部 CT 斑块评分。

H7。 与在 COVID-19 患者中接受常规方案的对照组相比，氯丙嗪给药影响 D 二聚体平均得分。

H8. 与在 COVID-19 患者中接受常规方案的对照组相比，氯丙嗪给药影响淋巴细胞计数平均分。

H9。 与在 COVID-19 患者中接受常规方案的对照组相比，氯丙嗪给药会影响 C 反应蛋白 (CRP) 平均得分。

H10。 与在 COVID-19 患者中接受常规方案的对照组相比，氯丙嗪给药会影响乳酸脱氢酶 (LDH) 的平均得分。

H11。 与在 COVID-19 患者中接受常规方案的对照组相比，氯丙嗪给药影响 S 铁蛋白平均得分。

H12。 与在 COVID-19 患者中接受常规方案的对照组相比，氯丙嗪给药会影响动脉血气平均评分。

H13。 与接受常规方案的 COVID-19 患者 H14 的对照组相比，氯丙嗪给药影响温度平均分数。 与在 COVID-19 患者中接受常规方案的对照组相比，氯丙嗪给药影响肌酸磷酸激酶 (CPK) 平均得分。

H15。 与在 COVID-19 患者中接受常规方案的对照组相比，氯丙嗪给药影响 COVID-19 阴性 PCR 的时间。

方法

研究设计：

单中心、单盲随机对照试验。 来自感兴趣人群的所有受试者将被随机分配到两组中的一组，一组接受干预，另一组在医院接受常规护理。

设置 本研究将在 New EL Kasr Al Aini 医院隔离病房进行。 New EL Kasr Al Aini 是开罗大学附属医院。 根据埃及卫生部的规定，接受 COVID-19 治疗方案的 COVID-19 患者被转介到隔离病房。

样本：

一个方便的 COVID-19 患者样本将被随机分配到两组；研究组和对照组。 考虑到患者将不少于 100 名，数据将在 14 天的时间内收集。

实验工作描述（氯丙嗪给药） 将选择符合纳入标准的研究组，之后研究者将获得愿意参与研究的患者的书面同意。 将记录两组受试者的随机化，然后记录基线实验室、临床数据和疾病严重程度评分（根据 WHO 序数表），然后每天晚上一次口服 50 毫克盐酸氯丙嗪的初始剂量，连续三天加倍至 100 毫克/ 天直到达到恢复标准最多 14 天。 实验室和临床发现的评估将从随机化之日起第 0、3、7、11 和 15 天开始。

伦理考虑 一旦伦理和研究委员会批准了协议，医院管理人员将获得正式许可。 还;每位患者都会被告知研究的目的及其重要性。 研究者将与患者确认参与本研究是自愿的。 他们有权不受任何惩罚地退出研究，这不会影响提供的常规护理。 通过对数据进行编码来确保匿名性和机密性。 研究对象将被告知，未经他们的许可，数据不会在其他研究中重复使用。 将从接受纳入研究的患者处获得知情同意书。

程序：

在收到正式批准进行研究后，将获得医院院长的正式许可，以继续进行拟议的研究。 将根据纳入标准选择研究参与者，然后研究者将获得愿意参与研究的参与者的书面同意。 参与者将被随机分配到研究组和对照组。 两组都将接受常规的药物治疗方案，在实施过程中，将记录两组的基线临床、实验室数据和疾病严重程度评分。 然而，研究组最初将每天晚上一次口服 50 毫克盐酸氯丙嗪，持续三天。 剂量将加倍至 100 毫克/天，直到达到恢复标准最多 14 天。 剂量根据生物利用度和富集细胞所需的最低有效剂量计算，不低于0.82 uM(Lu et al., 2017)。 最后，将使用工具表对两组进行监测，记录任何并发症并报告两组。 研究者将记录患者的评估值，此时将通过脉搏血氧仪评估心率和外周血氧饱和度，研究者将对呼吸进行计数，并通过数字或水银血压计评估血压。 将完成实验室和临床数据的记录。

数据分析：

将使用社会科学统计软件包 (SPSS) 程序版本 21 对获得的数据进行制表、计算和分析。 描述性如频率、均值、标准偏差等，除了推论统计如 T.test 和 ANOVA 将用于分析与研究相关的数据。 显着性水平为 P ≤ 0.05。