Somministrazione di clorpromazina come trattamento per COVID-19

Introduzione La pandemia di COVID-19 ha provocato oltre 6 milioni di casi infetti confermati in tutto il mondo e oltre 397.000 decessi all'8 giugno 2020 secondo l'Organizzazione mondiale della sanità. Attualmente non esiste un farmaco specifico per COVID-19, in quanto esistono diversi protocolli di trattamenti che non sono stati completamente testati per dimostrarne l'efficacia mediante studi di controllo randomizzati.

A causa degli elevati potenziali infettivi di COVID-19, tutte le strutture sanitarie sono gravate da un carico straordinario che si riflette sull'economia del settore sanitario. Oltre alle misure di salute pubblica come l'auto-quarantena, l'isolamento e l'allontanamento sociale, l'elaborazione di un trattamento efficace per Covid-19 contribuirà notevolmente al ripristino della normale attività quotidiana delle persone. In Egitto, le misure di sanità pubblica non sono molto fruttuose a causa della mancanza di consapevolezza delle persone per eseguire correttamente l'auto-quarantena, l'onere economico per l'esecuzione di tamponi nasali di massa, alcuni altri fattori come l'incertezza sulla sopravvivenza del virus nell'aria stanno successivamente aggiungendo molta preoccupazione al vasto compito di quarantena.

Quindi, l'attenzione è stata ora rivolta alla valutazione e all'implementazione di altre strategie come la chemioprofilassi e la vaccinazione. In effetti, lo sviluppo del vaccino richiederà circa due anni poiché vengono impiegati gli attuali test sull'uomo. Pertanto, la speranza sarà spostata verso il riutilizzo di un farmaco effettivamente utilizzato per indirizzare il ciclo di replicazione virale.

La clorpromazina è un antagonista del recettore della dopamina D2 (DRD2) ed è stata impiegata in modo efficace e sicuro per oltre mezzo secolo nel trattamento dei disturbi psichiatrici (Adams, Awad, Rathbone, Thornley e Soares-Weiser, 2014). La Food and Drug Administration statunitense ha approvato la clorpromazina come antipsicotico di prima generazione. È classificato come fenotiazina poiché il suo uso principale è nella gestione dei disturbi mentali per controllare la mania e il trattamento della schizofrenia e ha diversi usi aggiuntivi approvati e off-label. Le anomalie della conduzione cardiaca correlate all'uso di clorpromazina sono correlate solo a dosi elevate. I segni e sintomi più comunemente riportati di tossicità acuta sono gravi reazioni extrapiramidali, ipotensione e sedazione (Beckett, 2014).

Significato dello studio Globalmente COVID-19 ha portato a un gran numero di infezioni e morte. In Egitto, il numero di casi confermati è aumentato di oltre 30.000 secondo il Ministero della Salute egiziano entro l'8 giugno 2020. Inoltre, vi è una modifica del protocollo di trattamento in base alla gravità dei segni e dei sintomi con l'obiettivo di ridurre il carico sulle strutture sanitarie in Egitto.

Il periodo di incubazione di COVID-19 è di circa 5,2 giorni dopo i quali compaiono i sintomi (Li et al., 2020). Il periodo dall'insorgenza dei sintomi di COVID-19 alla morte variava da 1 settimana a 6 settimane con una mediana di 2 settimane (W., J. e F., 2020). Questo periodo è vario e può essere determinato in base all'età e allo stato del sistema immunitario del paziente. I pazienti > 70 anni hanno un tempo limitato rispetto a quelli sotto i 70 anni (W. et al., 2020). La maggior parte dei sintomi all'esordio della malattia da COVID-19 sono tosse, febbre e affaticamento, mancanza di respiro oltre alla produzione di espettorato, mal di testa, dispnea, diarrea e linfopenia (Huang et al., 2020; Ren et al., 2020; W. et al., 2020; Zhu et al., 2020). Clinicamente, una TC del torace mostra uno stato diagnostico di polmonite, tuttavia, si riflette clinicamente su pazienti che mostrano sindrome da distress respiratorio acuto, danno cardiaco acuto e presenza di opacità di grande vetro che hanno portato a ipossiemia e morte (Huang et al., 2020). A livello molecolare, l'integrazione di COVID-19 nelle cellule ospiti richiede una funzione attiva del lisosoma con un valore di pH compreso tra 4,5 e 5. Questo è il pH adatto per le reazioni biochimiche che portano infine alla rimozione dell'involucro proteico virale e alla libertà del materiale genetico virale per la replicazione e l'integrazione molecolare (Mindell, 2012).

La clorpromazina ha un effetto alcalino sul pH lisosomiale. L'importanza nel riutilizzare la clorpromazina per mirare alla replicazione di COVID-19 è dovuta al fatto che una dose in vitro di 0,82 μM porta al lisosoma di alcalinizzazione che è la dose più bassa senza tossicità. L'evidenza dell'alcalinizzazione del pH lisosomiale è stata confermata da uno speciale colorante fluorescente; LysoTracker Red1 DND-99 (LTR), che è stato segnalato per accumularsi nei lisosomi in virtù dell'intrappolamento ionico che richiede un pH acido. Più LTR maggiore è l'acidità del pH e viceversa, secondo lo studio è stata effettuata una valutazione dopo il trattamento con clorpromazina con un intervallo di concentrazione da 200 μM a 0,82 μM. È stato riscontrato che dopo 30 minuti di trattamento in vitro con clorpromazina, si è verificata una diminuzione dose-dipendente della colorazione LTR (Lu, Sung, Lin, Abraham e Jessen, 2017). La dose minima efficace per trasferire la dose in vitro in vivo calcolata come segue:

(Dose desiderata x peso molecolare del farmaco x peso medio del paziente in Kg)/1000

= (0,82 x 355 x 80 kg) / 1000 = 23,288 mg

Poiché la biodisponibilità della clorpromazina è di circa il 20-32% (Beckett, 2014; Boyd-Kimball et al., 2019). Pertanto, la dose che potrebbe essere richiesta sarà di 100 mg. Poiché la clorpromazina è principalmente metabolizzata dal CYP2D6 nel fegato, molto probabilmente mostrerebbe una risposta alla dose variabile dipendente dal paziente. Una dose di 100 mg potrebbe influenzare la pressione sanguigna, pertanto verrà presa in considerazione la dose cumulativa. L'inizio iniziale della dose sarà di 50 mg/die per tre giorni da aumentare a 100 mg/die fino al recupero. La tossicità della clorpromazina può verificarsi con una dose di 3000 mg/die (Beckett, 2014). Questo per salvaguardare ulteriormente i pazienti, le linee guida e le politiche cliniche dovrebbero essere sviluppate per fornire un quadro etico e legale per un altro uso della clorpromazina con COVID-19, anche per seguire le linee guida e le politiche istituzionali per l'utilizzo di questo farmaco all'interno degli ospedali.

Inoltre, i medici e gli operatori sanitari possono aggiungere clorpromazina al protocollo di trattamento medico per COVID-19 fornendo raccomandazioni complete e basate sull'evidenza sui potenziali benefici, rischi e relativi problemi di sicurezza. Il ricercatore ha ritenuto che lo studio fornirà al medico una pratica basata sull'evidenza per controllare la replicazione di COVID-19 utilizzando la clorpromazina. Sebbene la letteratura abbia rivelato un possibile effetto ipotensivo da alte dosi di clorpromazina, ci sono ancora rischi di lieve insorgenza di ipotensione da basse dosi a causa della natura del farmaco.

La mancanza di farmaci per il trattamento di COVID-19 sta aggiungendo molto valore al significato e all'originalità di questo studio. Il ricercatore mira a fornire una base di prove per l'effetto della clorpromazina sul progresso del quadro clinico dei pazienti COVID-19.

Scopo dello studio:

Lo studio mira a valutare l'effetto della clorpromazina sulla riduzione della gravità della malattia tra i pazienti COVID-19. Il miglioramento degli esiti clinici e la riduzione della necessità di supporto del ventilatore saranno valutati nel paziente trattato rispetto al gruppo di controllo. In questo studio saranno arruolati circa 100 partecipanti ricoverati con COVID-19 negli ospedali dell'Università del Cairo.

Ipotesi di ricerca:

Al fine di raggiungere lo scopo dello studio, saranno postulate le seguenti ipotesi di ricerca:

H. La somministrazione di clorpromazina porta alla riduzione della gravità della malattia stimata dalla scala ordinale dell'OMS nel tempo. L'obiettivo primario sarà valutato in base al punteggio della scala al giorno 0, 3, 7, 11 e 15 dalla data di randomizzazione.

Sotto ipotesi:

H1. La somministrazione di clorpromazina influisce sui punteggi medi della temperatura rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19 H2. La somministrazione di clorpromazina influisce sui punteggi medi della frequenza cardiaca rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19.

H3. La somministrazione di clorpromazina influisce sui punteggi medi della frequenza respiratoria rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19.

H4. La somministrazione di clorpromazina influisce sui punteggi medi della saturazione di ossigeno rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19 H4. La somministrazione di clorpromazina influisce sulla necessità di ossigeno rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19.

H5. La somministrazione di clorpromazina influisce sui punteggi medi del tempo di degenza ospedaliera rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19.

H6. La somministrazione di clorpromazina influisce sui punteggi dei cerotti CT del torace rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19.

H7. La somministrazione di clorpromazina influisce sui punteggi medi di D Dimer rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19.

H8. La somministrazione di clorpromazina influisce sui punteggi medi del conteggio dei linfociti rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19.

H9. La somministrazione di clorpromazina influisce sui punteggi medi della proteina C-reattiva (CRP) rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19.

H10. La somministrazione di clorpromazina influisce sui punteggi medi della lattato deidrogenasi (LDH) rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19.

H11. La somministrazione di clorpromazina influisce sui punteggi medi della ferritina S rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19.

H12. La somministrazione di clorpromazina influisce sui punteggi medi dei gas del sangue arterioso rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19.

H13. La somministrazione di clorpromazina influisce sui punteggi medi della temperatura rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19 H14. La somministrazione di clorpromazina influisce sui punteggi medi della creatina fosfochinasi (CPK) rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19.

H15. La somministrazione di clorpromazina influisce sul tempo per la PCR negativa di COVID-19 rispetto al gruppo di controllo che riceve il regime di routine tra i pazienti COVID-19.

Metodi

Progetto di ricerca:

Sperimentazione controllata randomizzata centrata, in singolo cieco. Tutti i soggetti di una popolazione di interesse verranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi, un gruppo che è esposto all'intervento o un secondo gruppo che riceve le cure di routine in ospedale.

Impostazioni Questo studio sarà condotto presso i reparti di isolamento dell'ospedale New EL Kasr Al Aini. Il nuovo EL Kasr Al Aini è un ospedale affiliato all'Università del Cairo. I pazienti COVID-19 sono inviati all'unità di isolamento che riceve il protocollo di trattamento COVID-19 secondo il Ministero della Salute egiziano.

Campione:

Un comodo campione di pazienti con pazienti COVID-19 verrà assegnato in modo casuale a due gruppi; gruppo di studio e di controllo. I dati saranno raccolti su una durata di 14 giorni, considerando che i pazienti non saranno inferiori a 100 pazienti.

Descrizione del lavoro sperimentale (somministrazione di clorpromazina) Il gruppo di studio sarà scelto per soddisfare i criteri di inclusione, dopodiché lo sperimentatore otterrà un consenso scritto dai pazienti che sono disposti a partecipare allo studio. Verranno registrati per entrambi i gruppi la randomizzazione dei soggetti seguita da un laboratorio di base, dati clinici e punteggio di gravità della malattia secondo la scala ordinale dell'OMS, quindi una dose iniziale di 50 mg di clorpromazina cloridrato per via orale una volta al giorno durante la notte per tre giorni da raddoppiare a 100 mg / giorno fino al raggiungimento dei criteri di recupero con un massimo di 14 giorni. La valutazione dei risultati di laboratorio e clinici inizierà il giorno 0, 3, 7, 11 e 15 dal giorno della randomizzazione.

Considerazione etica Una volta che il protocollo sarà concesso dal comitato etico e di ricerca, verrà richiesto un permesso ufficiale agli amministratori dell'ospedale. Anche; ogni paziente sarà informato sullo scopo dello studio e sulla sua importanza. Lo sperimentatore confermerà con i pazienti che la partecipazione a questo studio è su base volontaria. Hanno il diritto di ritirarsi dalla ricerca senza alcuna penalità e ciò non influirà sulle cure di routine fornite. L'anonimato e la riservatezza sono assicurati attraverso la codifica dei dati. I soggetti dello studio saranno informati che i dati non saranno riutilizzati in un'altra ricerca senza il loro permesso. Il consenso informato verrà prelevato dai pazienti che accettano di essere inclusi nello studio.

Procedura:

Dopo aver ricevuto l'approvazione formale per condurre lo studio, sarà ottenuto un permesso ufficiale dal direttore dell'ospedale per procedere con lo studio proposto. I partecipanti allo studio saranno selezionati in base ai criteri di inclusione, quindi lo sperimentatore otterrà un consenso scritto dai partecipanti che sono disposti a partecipare allo studio. I partecipanti saranno assegnati in modo casuale allo studio e al gruppo di controllo. Entrambi i gruppi riceveranno il regime di trattamento medico di routine. Durante l'implementazione, verranno registrati i dati clinici di base, di laboratorio e il punteggio di gravità della malattia per entrambi i gruppi. Tuttavia, il gruppo di studio riceverà inizialmente un dosaggio di 50 mg di clorpromazina cloridrato per via orale una volta al giorno durante la notte per la durata di tre giorni. La dose sarà raddoppiata a 100 mg/giorno fino a quando i criteri di recupero non saranno soddisfatti con un massimo di 14 giorni. La dose è calcolata in base alla biodisponibilità e alla minima dose effettiva richiesta per arricchire le cellule, che non deve essere inferiore a 0,82 uM (Lu et al., 2017). Infine, entrambi i gruppi saranno monitorati utilizzando le schede degli strumenti, eventuali complicazioni saranno annotate e segnalate per entrambi i gruppi. Lo sperimentatore registrerà i valori di valutazione del paziente a cui la frequenza cardiaca e la saturazione periferica dell'ossigeno saranno valutate mediante pulsossimetria, la respirazione sarà contata dallo sperimentatore e la pressione sanguigna sarà valutata mediante sfigmomanometro digitale o a mercurio. Sarà effettuata la registrazione dei dati di laboratorio e clinici.

Analisi dei dati:

I dati ottenuti saranno tabulati, calcolati e analizzati utilizzando la versione 21 del programma Statistical Package for Social Science (SPSS). Descrittivi come frequenza, media, deviazione standard…ecc., oltre a statistiche inferenziali come T.test e ANOVA saranno utilizzati per analizzare i dati pertinenti allo studio. Il livello di significatività sarà a P ≤ 0,05.