Administração de clorpromazina como tratamento para COVID-19

Introdução A pandemia de COVID-19 resultou em mais de 6 milhões de casos confirmados de infecção em todo o mundo e mais de 397.000 mortes em 8 de junho de 2020, de acordo com a Organização Mundial da Saúde. Atualmente, não existe medicamento específico para COVID-19, pois existem diferentes protocolos de tratamentos que não são totalmente testados para comprovar sua eficácia por ensaios de controle randomizados.

Devido ao alto potencial infeccioso do COVID-19, todos os estabelecimentos de saúde estão sobrecarregados com uma carga extraordinária que se reflete na economia do setor de saúde. Além das medidas de saúde pública, como auto-quarentena, isolamento e distanciamento social, o tratamento eficaz comprovado para o Covid-19 ajudará notavelmente na restauração da atividade diária normal das pessoas. No Egito, as medidas de saúde pública não são muito frutíferas devido à falta de conscientização das pessoas para realizar adequadamente a auto-quarentena, ônus econômico para a realização de zaragatoas nasais em massa, alguns outros fatores, como a incerteza quanto à sobrevivência do vírus no ar, estão subsequentemente adicionando muita preocupação para a vasta tarefa de quarentena.

Assim, o foco passou a ser direcionado para a avaliação e implementação de outras estratégias, como quimioprofilaxia e vacinação. De fato, o desenvolvimento da vacina levará cerca de dois anos, já que os testes em humanos atuais estão sendo empregados. Assim, a esperança será deslocada para o reaproveitamento de uma droga realmente usada para atingir o ciclo de replicação viral.

A clorpromazina é um antagonista do receptor de dopamina D2 (DRD2) e tem sido empregada com eficácia e segurança há mais de meio século no tratamento de transtornos psiquiátricos (Adams, Awad, Rathbone, Thornley, & Soares-Weiser, 2014). A Food and Drug Administration dos EUA aprovou a clorpromazina como um antipsicótico de primeira geração. É classificado como uma fenotiazina, pois seu uso principal é no tratamento de transtornos mentais para controlar a mania e no tratamento da esquizofrenia e possui vários usos adicionais aprovados e off-label. Anormalidades de condução cardíaca relacionadas ao uso de clorpromazina estão relacionadas apenas a altas doses. Os sinais e sintomas de toxicidade aguda mais comumente relatados são reações extrapiramidais graves, hipotensão e sedação (Beckett, 2014).

Importância do estudo Globalmente, a COVID-19 levou a um grande número de infecções e mortes. No Egito, o número de casos confirmados aumentou acima de 30.000, de acordo com o Ministério da Saúde egípcio até 8 de junho de 2020. Além disso, há uma mudança do protocolo de tratamento de acordo com a gravidade dos sinais e sintomas com o objetivo de diminuir a carga nas unidades de saúde no Egito.

O período de incubação do COVID-19 é de cerca de 5,2 dias, após os quais os sintomas aparecem (Li et al., 2020). O período desde o início dos sintomas de COVID-19 até a morte variou de 1 semana a 6 semanas com uma mediana de 2 semanas (W., J., & F., 2020). Esse período é variado e pode ser determinado de acordo com a idade e o estado do sistema imunológico do paciente. Pacientes > 70 anos têm tempo limitado em comparação aos menores de 70 anos (W. e outros, 2020). A maioria dos sintomas no início da doença de COVID-19 são tosse, febre e fadiga, falta de ar, além de produção de escarro, dor de cabeça, dispneia, diarreia e linfopenia (Huang et al., 2020; Ren et al., 2020; W. et al., 2020; Zhu et al., 2020). Clinicamente, uma tomografia computadorizada de tórax mostra um status diagnóstico de pneumonia, no entanto, isso se reflete clinicamente em pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo, lesão cardíaca aguda e presença de opacidades em vidro grande que levaram à hipoxemia e morte (Huang et al., 2020). No nível molecular, a integração do COVID-19 às células hospedeiras requer a função ativa do lisossomo com um valor de pH de 4,5 a 5. Este é o pH adequado para as reações bioquímicas que levam finalmente à remoção do envelope da proteína viral e à liberação do material genético viral para replicação e integração molecular (Mindell, 2012).

A clorpromazina tem um efeito alcalino no pH lisossomal. A importância de redirecionar a clorpromazina para direcionar a replicação do COVID-19 se deve ao fato de que uma dose in vitro de 0,82 μM leva à alcalinização do lisossomo, que é a dose mais baixa sem toxicidade. A evidência de alcalinização do pH lisossômico foi confirmada por um corante fluorescente especial; LysoTracker Red1 DND-99 (LTR), que foi relatado para se acumular em lisossomos em virtude da captura iônica que requer pH ácido. Quanto mais LTR mais acidez do pH e vice-versa, de acordo com o estudo foi feita uma avaliação após o tratamento com clorpromazina com uma faixa de concentração de 200 μM a 0,82 μM. Verificou-se que após 30 minutos de tratamento in vitro com clorpromazina, houve uma diminuição dose-dependente da coloração LTR (Lu, Sung, Lin, Abraham, & Jessen, 2017). A dose eficaz mais baixa para transferir a dose in vitro para in vivo calculada da seguinte forma:

(Dose desejada x peso molecular do medicamento x peso médio do paciente em Kg)/1000

= (0,82 x 355 x 80 kg) / 1000 = 23,288 mg

Uma vez que a biodisponibilidade da clorpromazina é de cerca de 20-32% (Beckett, 2014; Boyd-Kimball et al., 2019). Assim, a dose pode ser necessária será de 100 mg. Uma vez que a clorpromazina é principalmente metabolizada pelo CYP2D6 no fígado, ela provavelmente exibiria uma resposta à dose variável dependente do paciente. A dose de 100 mg pode afetar a pressão arterial, portanto, a dose cumulativa será considerada. O início inicial da dose será de 50 mg/dia por três dias para ser aumentado para 100 mg/dia até a recuperação. A toxicidade da Clorpromazina pode ocorrer com a dose de 3000mg/dia (Beckett, 2014). Para proteger ainda mais os pacientes, diretrizes clínicas e políticas devem ser desenvolvidas para fornecer uma estrutura ética e legal para outro uso de clorpromazina com COVID-19, também para seguir as diretrizes e políticas institucionais para o uso deste medicamento nos hospitais.

Além disso, os médicos e cuidadores podem adicionar a clorpromazina ao protocolo de tratamento médico para COVID-19, fornecendo recomendações abrangentes e baseadas em evidências sobre os potenciais benefícios, riscos e questões de segurança relacionadas. O investigador acredita que o estudo dará ao clínico uma prática baseada em evidências para controlar a replicação do COVID-19 usando clorpromazina. Embora a literatura tenha revelado um possível efeito hipotensor de altas doses de clorpromazina, ainda existem riscos de ocorrência de hipotensão leve de baixas doses devido à natureza da droga.

A falta de medicamentos para o tratamento da COVID-19 agrega muito valor à importância e à originalidade deste estudo. O investigador visa fornecer uma base de evidências para o efeito da clorpromazina no progresso do quadro clínico de pacientes com COVID-19.

Objetivo do estudo:

O estudo visa avaliar o efeito da clorpromazina na redução da gravidade da doença entre os pacientes com COVID-19. A melhora dos resultados clínicos e a redução da necessidade de suporte ventilatório serão avaliadas no paciente tratado em comparação ao grupo controle. Aproximadamente 100 participantes hospitalizados com COVID-19 nos hospitais da Universidade do Cairo serão incluídos neste estudo.

Pesquisar hipóteses:

Para cumprir o objetivo do estudo, a seguinte hipótese de pesquisa será postulada:

H. A administração de clorpromazina leva à redução da gravidade da doença estimada pela escala ordinal da OMS ao longo do tempo. O objetivo primário será avaliado pela pontuação da escala nos dias 0, 3, 7, 11 e 15 a partir da data de randomização.

Sub hipóteses:

H1. A administração de clorpromazina afeta os escores médios de temperatura em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre os pacientes com COVID-19 H2. A administração de clorpromazina afeta os escores médios da frequência cardíaca em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre os pacientes com COVID-19.

H3. A administração de clorpromazina afeta os escores médios da frequência respiratória em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre os pacientes com COVID-19.

H4. A administração de clorpromazina afeta os escores médios de saturação de oxigênio em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre pacientes com COVID-19 H4. A administração de clorpromazina afeta a necessidade de oxigênio em comparação ao grupo controle que recebe o regime de rotina entre os pacientes com COVID-19.

H5. A administração de clorpromazina afeta os escores médios do tempo de internação em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre os pacientes com COVID-19.

H6. A administração de clorpromazina afeta os escores de manchas de TC de tórax em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre pacientes com COVID-19.

H7. A administração de clorpromazina afeta os escores médios do dímero D em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre os pacientes com COVID-19.

H8. A administração de clorpromazina afeta os escores médios de contagem de linfócitos em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre os pacientes com COVID-19.

H9. A administração de clorpromazina afeta os escores médios da proteína C reativa (PCR) em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre os pacientes com COVID-19.

H10. A administração de clorpromazina afeta os escores médios de lactato desidrogenase (LDH) em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre os pacientes com COVID-19.

H11. A administração de clorpromazina afeta os escores médios de ferritina S em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre os pacientes com COVID-19.

H12. A administração de clorpromazina afeta os escores médios da gasometria arterial em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre os pacientes com COVID-19.

H13. A administração de clorpromazina afeta os escores médios de temperatura em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre os pacientes com COVID-19 H14. A administração de clorpromazina afeta os escores médios da creatina fosfoquinase (CPK) em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre os pacientes com COVID-19.

H15. A administração de clorpromazina afeta o tempo para PCR negativo de COVID-19 em comparação com o grupo controle que recebe o regime de rotina entre pacientes com COVID-19.

Métodos

Projeto de pesquisa:

Ensaio controlado randomizado, monocêntrico, simples-cego. Todos os indivíduos de uma população de interesse serão designados aleatoriamente para um dos dois grupos, um grupo exposto à intervenção ou um segundo grupo que recebe os cuidados de rotina no hospital.

Configurações Este estudo será conduzido nas enfermarias de isolamento do hospital New EL Kasr Al Aini. O novo EL Kasr Al Aini é um hospital afiliado à Universidade do Cairo. Os pacientes com COVID-19 são encaminhados para unidade de isolamento que recebem o protocolo de tratamento COVID-19 de acordo com o Ministério da Saúde egípcio.

Amostra:

Uma amostra conveniente de pacientes com COVID-19 será dividida aleatoriamente em dois grupos; grupo de estudo e controle. Os dados serão recolhidos ao longo de 14 dias, considerando que os doentes não serão inferiores a 100 doentes.

Descrição do trabalho experimental (administração de Clorpromazina) O grupo de estudo será escolhido de acordo com os critérios de inclusão, após o que o investigador obterá um consentimento por escrito dos pacientes que desejam participar do estudo. A randomização dos indivíduos seguida por um laboratório de linha de base, os dados clínicos e o escore de gravidade da doença de acordo com a escala ordinal da OMS serão registrados para ambos os grupos e, em seguida, uma dose inicial de 50 mg de cloridrato de clorpromazina por via oral uma vez ao dia à noite por três dias para ser duplicada para 100 mg / dia até que os critérios de recuperação sejam atendidos com máximo de 14 dias. A avaliação dos achados laboratoriais e clínicos começará no dia 0, 3, 7, 11 e 15 do dia da randomização.

Considerações éticas Assim que o protocolo for concedido pelo comitê de ética e pesquisa, uma permissão oficial será obtida dos administradores do hospital. Também; cada paciente será informado sobre o objetivo do estudo e sua importância. O investigador confirmará com os pacientes que o compartilhamento neste estudo é voluntário. Eles têm o direito de desistir da pesquisa sem qualquer penalidade e isso não afetará os cuidados de rotina prestados. O anonimato e a confidencialidade são garantidos através da codificação dos dados. Os sujeitos do estudo serão informados de que os dados não serão reutilizados em outra pesquisa sem a sua autorização. O consentimento informado será obtido dos pacientes que aceitarem ser incluídos no estudo.

Procedimento:

Ao receber a aprovação formal para conduzir o estudo, uma permissão oficial será obtida do diretor do hospital para prosseguir com o estudo proposto. Os participantes do estudo serão selecionados de acordo com os critérios de inclusão, então o investigador obterá um consentimento por escrito dos participantes que desejam participar do estudo. Os participantes serão divididos aleatoriamente em grupo de estudo e controle. Ambos os grupos receberão o regime rotineiro de tratamento médico. Durante a implementação, os dados clínicos, laboratoriais e o escore de gravidade da doença serão registrados para ambos os grupos. No entanto, o grupo de estudo receberá inicialmente uma dosagem de 50 mg de cloridrato de clorpromazina por via oral uma vez ao dia à noite durante três dias. A dose será dobrada para 100 mg/dia até que os critérios de recuperação sejam atendidos com um máximo de 14 dias. A dose é calculada de acordo com a biodisponibilidade e a menor dose eficaz necessária para enriquecer as células, que não deve ser inferior a 0,82 uM (Lu et al., 2017). Finalmente, ambos os grupos serão monitorados utilizando as folhas de ferramentas, quaisquer complicações serão anotadas e relatadas para ambos os grupos. O investigador registrará os valores de avaliação do paciente em que a frequência cardíaca e a saturação periférica de oxigênio serão avaliadas por oximetria de pulso, a respiração será contada pelo investigador e a pressão arterial será avaliada por esfigmomanômetro digital ou de mercúrio. O registro de dados laboratoriais e clínicos será feito.

Análise de dados:

Os dados obtidos serão tabulados, computados e analisados ​​no programa Statistical Package for Social Science (SPSS) versão 21. Descritivos como frequência, média, desvio padrão etc., além de estatísticas inferenciais como T.test e ANOVA serão utilizados para analisar os dados pertinentes ao estudo. O nível de significância será em P ≤ 0,05.