Verabreichung von Chlorpromazin zur Behandlung von COVID-19

Einführung Die COVID-19-Pandemie hat nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation bis zum 8. Juni 2020 weltweit zu über 6 Millionen bestätigten Infektionsfällen und über 397.000 Todesfällen geführt. Derzeit gibt es kein spezifisches Medikament für COVID-19, da es verschiedene Behandlungsprotokolle gibt, die nicht vollständig getestet wurden, um ihre Wirksamkeit durch randomisierte Kontrollstudien zu beweisen.

Aufgrund des hohen Infektionspotenzials von COVID-19 sind alle Gesundheitseinrichtungen mit einer außerordentlichen Belastung belastet, die sich auf die Wirtschaftlichkeit des Gesundheitssektors niederschlägt. Zusätzlich zu Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit wie Selbstquarantäne, Isolation und soziale Distanzierung wird die Entwicklung einer nachweislich wirksamen Behandlung von Covid-19 deutlich dazu beitragen, die normale tägliche Aktivität der Menschen wiederherzustellen. In Ägypten sind Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit nicht sehr fruchtbar, da das Bewusstsein der Menschen für eine ordnungsgemäße Durchführung der Selbstquarantäne, die wirtschaftliche Belastung für die Durchführung von Massennasenabstrichen und einige andere Faktoren wie die Unsicherheit hinsichtlich des Überlebens des Virus in der Luft in der Folge sehr besorgniserregend sind zur gewaltigen Quarantäneaufgabe.

Daher wurde der Fokus nun auf die Bewertung und Umsetzung anderer Strategien wie Chemoprophylaxe und Impfung gerichtet. Tatsächlich wird die Entwicklung des Impfstoffs etwa zwei Jahre dauern, da derzeit Studien am Menschen durchgeführt werden. Daher wird die Hoffnung auf die Umnutzung eines tatsächlich verwendeten Medikaments verlagert, um auf den viralen Replikationszyklus abzuzielen.

Chlorpromazin ist ein Antagonist des Dopaminrezeptors D2 (DRD2) und wird seit über einem halben Jahrhundert wirksam und sicher in der Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen eingesetzt (Adams, Awad, Rathbone, Thornley, & Soares-Weiser, 2014). Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat Chlorpromazin als Antipsychotikum der ersten Generation zugelassen. Es wird als Phenothiazin eingestuft, da es hauptsächlich zur Behandlung von psychischen Störungen zur Kontrolle von Manie und zur Behandlung von Schizophrenie verwendet wird und mehrere zusätzliche zugelassene und Off-Label-Anwendungen hat. Herzleitungsstörungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Chlorpromazin sind nur mit hohen Dosen verbunden. Die am häufigsten berichteten Anzeichen und Symptome einer akuten Toxizität sind schwere extrapyramidale Reaktionen, Hypotonie und Sedierung (Beckett, 2014).

Bedeutung der Studie Weltweit hat COVID-19 zu einer großen Zahl von Infektionen und Todesfällen geführt. In Ägypten stieg die Zahl der bestätigten Fälle nach Angaben des ägyptischen Gesundheitsministeriums bis zum 8. Juni 2020 auf über 30.000. Darüber hinaus gibt es eine Änderung des Behandlungsprotokolls entsprechend der Schwere der Anzeichen und Symptome mit dem Ziel, die Belastung der Gesundheitseinrichtungen in Ägypten zu verringern.

Die Inkubationszeit von COVID-19 beträgt etwa 5,2 Tage, nach denen die Symptome auftreten (Li et al., 2020). Der Zeitraum vom Auftreten der COVID-19-Symptome bis zum Tod reichte von 1 Woche bis 6 Wochen mit einem Median von 2 Wochen (W., J., & F., 2020). Dieser Zeitraum ist unterschiedlich und kann je nach Alter und Immunsystem des Patienten bestimmt werden. Patienten > 70 Jahre haben eine begrenzte Zeit im Vergleich zu Patienten unter 70 Jahren (W. et al., 2020). Die häufigsten Symptome zu Beginn der COVID-19-Erkrankung sind Husten, Fieber und Müdigkeit, Kurzatmigkeit zusätzlich zur Auswurfproduktion, Kopfschmerzen, Atemnot, Durchfall und Lymphopenie (Huang et al., 2020; Ren et al., 2020; W. et al., 2020; Zhu et al., 2020). Klinisch zeigt ein Brust-CT-Scan den diagnostischen Status einer Lungenentzündung, jedoch spiegelt sich dies klinisch bei Patienten wider, die ein akutes Atemnotsyndrom, eine akute Herzverletzung und das Vorhandensein von Grand-Glass-Trübungen aufweisen, die zu Hypoxämie und Tod führten (Huang et al., 2020). Auf molekularer Ebene erfordert die Integration von COVID-19 in die Wirtszellen eine aktive Funktion des Lysosoms mit einem pH-Wert von 4,5 bis 5. Dies ist der geeignete pH-Wert für die biochemischen Reaktionen, die schließlich zur Entfernung der viralen Proteinhülle und zur Freiheit des viralen Erbmaterials für die Replikation der molekularen Integration führen (Mindell, 2012).

Chlorpromazin hat eine alkalische Wirkung auf den lysosomalen pH-Wert. Die Bedeutung der Umnutzung von Chlorpromazin zur Bekämpfung der COVID-19-Replikation beruht auf der Tatsache, dass eine In-vitro-Dosis von 0,82 μM zu einem Alkalisierungslysosom führt, was die niedrigste Dosis ohne Toxizität ist. Der Nachweis einer lysosomalen pH-Alkalisierung wurde durch einen speziellen Fluoreszenzfarbstoff bestätigt; LysoTracker Red1 DND-99 (LTR), von dem berichtet wurde, dass es sich in Lysosomen aufgrund von Ioneneinfang ansammelt, der einen sauren pH-Wert erfordert. Je mehr LTR, desto saurer der pH-Wert und umgekehrt. Laut der Studie wurde eine Bewertung nach der Behandlung mit Chlorpromazin mit einem Konzentrationsbereich von 200 μM bis 0,82 μM durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass es nach 30-minütiger In-vitro-Behandlung mit Chlorpromazin zu einer dosisabhängigen Abnahme der LTR-Färbung kam (Lu, Sung, Lin, Abraham & Jessen, 2017). Die niedrigste wirksame Dosis zur Übertragung der In-vitro-Dosis auf die In-vivo-Dosis wird wie folgt berechnet:

(Gewünschte Dosis x Molekulargewicht des Arzneimittels x Durchschnittsgewicht des Patienten in kg)/1000

= (0,82 x 355 x 80 kg) / 1000 = 23,288 mg

Da die Bioverfügbarkeit von Chlorpromazin bei etwa 20-32 % liegt (Beckett, 2014; Boyd-Kimball et al., 2019). Daher beträgt die möglicherweise erforderliche Dosis 100 mg. Da Chlorpromazin hauptsächlich durch CYP2D6 in der Leber metabolisiert wird, würde es höchstwahrscheinlich eine patientenabhängige variable Dosisreaktion zeigen. Eine Dosis von 100 mg könnte den Blutdruck beeinflussen, daher wird eine kumulative Dosis in Betracht gezogen. Die Anfangsdosis beträgt 50 mg/Tag für drei Tage und wird bis zur Genesung auf 100 mg/Tag erhöht. Die Toxizität von Chlorpromazin kann bei einer Dosis von 3000 mg/Tag auftreten (Beckett, 2014). Um die Patienten weiter zu schützen, sollten klinische Richtlinien und Richtlinien entwickelt werden, um einen ethischen und rechtlichen Rahmen für eine andere Verwendung von Chlorpromazin mit COVID-19 zu schaffen und auch die Richtlinien und institutionellen Richtlinien für die Verwendung dieses Medikaments in den Krankenhäusern zu befolgen.

Darüber hinaus können Ärzte und Pflegekräfte Chlorpromazin in das Protokoll der medizinischen Behandlung von COVID-19 aufnehmen, indem sie evidenzbasierte und umfassende Empfehlungen zu den potenziellen Vorteilen, Risiken und damit verbundenen Sicherheitsproblemen abgeben. Der Prüfarzt war der Ansicht, dass die Studie dem Kliniker eine evidenzbasierte Praxis zur Kontrolle der COVID-19-Replikation unter Verwendung von Chlorpromazin an die Hand geben wird. Obwohl die Literatur einen möglichen Hypotonie-Effekt durch hohe Chlorpromazin-Dosen aufzeigt, besteht aufgrund der Art des Arzneimittels immer noch das Risiko einer leichten Hypotonie bei einer niedrigen Dosis.

Der Mangel an Medikamenten zur Behandlung von COVID-19 trägt wesentlich zur Bedeutung und Originalität dieser Studie bei. Der Prüfarzt zielt darauf ab, eine Evidenzbasis für die Wirkung von Chlorpromazin auf den Verlauf des Krankheitsbildes von COVID-19-Patienten bereitzustellen.

Ziel der Studie:

Die Studie zielt darauf ab, die Wirkung von Chlorpromazin auf die Verringerung der Schwere der Erkrankung bei COVID-19-Patienten zu bewerten. Die Verbesserung der klinischen Ergebnisse und die Verringerung des Bedarfs an Beatmungsunterstützung werden bei behandelten Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe bewertet. Ungefähr 100 Teilnehmer, die mit COVID-19 in Krankenhäusern der Universität Kairo ins Krankenhaus eingeliefert wurden, werden in diese Studie aufgenommen.

Forschungshypothese:

Um das Ziel der Studie zu erfüllen, wird folgende Forschungshypothese postuliert:

H. Die Chlorpromazin-Verabreichung führt im Laufe der Zeit zu einer Verringerung der Krankheitsschwere, geschätzt nach der WHO-Ordnungsskala. Das primäre Ziel wird anhand des Skalenergebnisses an den Tagen 0, 3, 7, 11 und 15 ab dem Datum der Randomisierung bewertet.

Unterhypothesen:

H1. Die Verabreichung von Chlorpromazin beeinflusst die Temperaturmittelwerte im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten H2 erhält. Die Verabreichung von Chlorpromazin beeinflusst die mittleren Herzfrequenzwerte im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten erhält.

H3. Die Verabreichung von Chlorpromazin beeinflusst die mittleren Werte der Atemfrequenz im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten erhält.

H4. Die Verabreichung von Chlorpromazin beeinflusst die mittleren Werte der Sauerstoffsättigung im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten H4 erhält. Die Verabreichung von Chlorpromazin beeinflusst den Sauerstoffbedarf im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten erhält.

H5. Die Chlorpromazin-Verabreichung beeinflusst die mittleren Scores der Krankenhausaufenthaltszeit im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten erhält.

H6. Die Chlorpromazin-Verabreichung beeinflusst die Thorax-CT-Patch-Scores im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten erhält.

H7. Die Chlorpromazin-Verabreichung beeinflusst die D-Dimer-Mittelwerte im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten erhält.

H8. Die Chlorpromazin-Verabreichung beeinflusst die mittleren Werte der Lymphozytenzahl im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten erhält.

H9. Die Verabreichung von Chlorpromazin beeinflusst die mittleren Werte des C-reaktiven Proteins (CRP) im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten erhält.

H10. Die Chlorpromazin-Verabreichung beeinflusst die mittleren Werte der Laktatdehydrogenase (LDH) im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten erhält.

H11. Die Chlorpromazin-Verabreichung beeinflusst die S-Ferritin-Mittelwerte im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten erhält.

H12. Die Verabreichung von Chlorpromazin beeinflusst die mittleren Werte der arteriellen Blutgase im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten erhält.

H13. Die Verabreichung von Chlorpromazin beeinflusst die Temperaturmittelwerte im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten H14 erhält. Die Chlorpromazin-Verabreichung beeinflusst die mittleren Werte der Kreatinphosphokinase (CPK) im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten erhält.

H15. Die Verabreichung von Chlorpromazin beeinflusst die Zeit für eine negative PCR von COVID-19 im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Routineschema bei COVID-19-Patienten erhält.

Methoden

Forschungsdesign:

Einfach zentrierte, einfach verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie. Alle Probanden aus einer interessierenden Population werden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Gruppen zugeordnet, einer Gruppe, die der Intervention ausgesetzt ist, oder einer zweiten Gruppe, die die Routineversorgung im Krankenhaus erhält.

Einstellungen Diese Studie wird in den Isolationsstationen des Krankenhauses New EL Kasr Al Aini durchgeführt. Das neue EL Kasr Al Aini ist ein Krankenhaus der Universität Kairo. Die COVID-19-Patienten werden an eine Isolierstation überwiesen, die das COVID-19-Behandlungsprotokoll gemäß dem ägyptischen Gesundheitsministerium erhält.

Probe:

Eine geeignete Stichprobe von Patienten mit COVID-19-Patienten wird nach dem Zufallsprinzip zwei Gruppen zugeordnet; Studien- und Kontrollgruppe. Die Daten werden über einen Zeitraum von 14 Tagen gesammelt, wobei berücksichtigt wird, dass es sich nicht um weniger als 100 Patienten handelt.

Beschreibung der experimentellen Arbeit (Chlorpromazin-Verabreichung) Die Studiengruppe wird so ausgewählt, dass sie den Einschlusskriterien entspricht, danach holt der Prüfarzt eine schriftliche Zustimmung von Patienten ein, die bereit sind, an der Studie teilzunehmen. Die Randomisierung der Probanden, gefolgt von einem Baseline-Labor, klinischen Daten und dem Schweregrad der Erkrankung gemäß der WHO-Ordnungsskala, wird für beide Gruppen aufgezeichnet, dann wird eine Anfangsdosis von 50 mg Chlorpromazinhydrochlorid oral einmal täglich nachts für drei Tage auf 100 mg verdoppelt / Tag, bis die Wiederherstellungskriterien erfüllt sind, maximal 14 Tage. Die Auswertung der Labor- und klinischen Befunde beginnt an den Tagen 0, 3, 7, 11 und 15 ab dem Tag der Randomisierung.

Ethische Erwägung Sobald das Protokoll von der Ethik- und Forschungskommission genehmigt wurde, wird eine offizielle Genehmigung von der Krankenhausverwaltung eingeholt. Auch; Jeder Patient wird über den Zweck der Studie und ihre Bedeutung informiert. Der Prüfarzt wird mit den Patienten bestätigen, dass die Teilnahme an dieser Studie auf freiwilliger Basis erfolgt. Sie haben das Recht, ohne Strafe von der Forschung zurückzutreten, und dies hat keine Auswirkungen auf die bereitgestellte Routineversorgung. Anonymität und Vertraulichkeit werden durch die Verschlüsselung der Daten gewährleistet. Die Studienteilnehmer werden darüber informiert, dass die Daten nicht ohne ihre Zustimmung für andere Forschungszwecke wiederverwendet werden. Von den Patienten, die einer Teilnahme an der Studie zustimmen, wird eine informierte Zustimmung eingeholt.

Verfahren:

Nach Erhalt der formellen Genehmigung zur Durchführung der Studie wird vom Krankenhausdirektor eine offizielle Genehmigung eingeholt, um mit der vorgeschlagenen Studie fortzufahren. Die Studienteilnehmer werden gemäß den Einschlusskriterien ausgewählt, dann holt der Prüfer eine schriftliche Zustimmung von Teilnehmern ein, die bereit sind, an der Studie teilzunehmen. Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip in die Studien- und Kontrollgruppe eingeteilt. Beide Gruppen erhalten das routinemäßige medizinische Behandlungsschema. Während der Durchführung werden klinische Ausgangsdaten, Labordaten und der Schweregrad der Erkrankung für beide Gruppen aufgezeichnet. Die Studiengruppe erhält jedoch anfänglich eine Dosis von 50 mg Chlorpromazinhydrochlorid oral einmal täglich nachts für die Dauer von drei Tagen. Die Dosis wird auf 100 mg/Tag verdoppelt, bis die Erholungskriterien erfüllt sind, maximal 14 Tage. Die Dosis wird gemäß der Bioverfügbarkeit und der niedrigsten wirksamen erforderlichen Dosis zur Anreicherung der Zellen berechnet, die nicht weniger als 0,82 μM betragen sollte (Lu et al., 2017). Schließlich werden beide Gruppen unter Verwendung der Werkzeugblätter überwacht, alle Komplikationen werden notiert und für beide Gruppen gemeldet. Der Prüfarzt zeichnet die Bewertungswerte des Patienten auf, bei denen die Herzfrequenz und die periphere Sauerstoffsättigung durch Pulsoximetrie bewertet werden, die Atmung wird vom Prüfarzt gezählt und der Blutdruck wird durch ein digitales oder Quecksilber-Blutdruckmessgerät bewertet. Es werden Labor- und klinische Daten erfasst.

Datenanalyse:

Die erhaltenen Daten werden mit dem Programm Statistical Package for Social Science (SPSS) Version 21 tabelliert, berechnet und analysiert. Beschreibend wie Häufigkeit, Mittelwert, Standardabweichung usw., zusätzlich zu Inferenzstatistiken wie T.test und ANOVA werden verwendet, um Daten zu analysieren, die für die Studie relevant sind. Das Signifikanzniveau liegt bei P ≤ 0,05.