Administrering av klorpromazin som en behandling för covid-19

Inledning Covid-19-pandemin har resulterat i över 6 miljoner bekräftade infekterade fall över hela världen och över 397 000 dödsfall den 8 juni 2020 enligt Världshälsoorganisationen. För närvarande finns det ingen specifik medicinering för COVID-19, eftersom det finns olika behandlingsprotokoll som inte är helt testade för att bevisa dess effektivitet genom randomiserade kontrollstudier.

På grund av covid-19s höga infektionspotential belastas alla vårdinrättningar av en extra ordinär belastning som återspeglas på hälsosektorns ekonomi. Utöver folkhälsoåtgärder som självkarantän, isolering och social distansering kommer att komma med bevisad effektiv behandling för Covid-19 bidra markant till att återställa normal daglig aktivitet hos människor. I Egypten är folkhälsoåtgärder inte särskilt givande på grund av bristande medvetenhet om att utföra självkarantän på rätt sätt, ekonomisk börda för att utföra massprover på näsan, vissa andra faktorer som osäkerhet om virusets överlevnad i luften ger senare stor oro. till den omfattande karantänuppgiften.

Därför har fokus nu riktats mot att utvärdera och implementera andra strategier som kemoprofylax och vaccination. Faktum är att utvecklingen av vaccin kommer att ta cirka två år eftersom pågående mänskliga försök används. Således kommer hoppet att flyttas mot återanvändning av ett faktiskt använt läkemedel för att rikta in sig på den virala replikationscykeln.

Klorpromazin är en antagonist av dopaminreceptorn D2 (DRD2) och har använts effektivt och säkert i över ett halvt sekel vid behandling av psykiatriska störningar (Adams, Awad, Rathbone, Thornley, & Soares-Weiser, 2014). USA:s Food and Drug Administration godkände klorpromazinet som ett första generationens antipsykotika. Det klassificeras som ett fenotiazin eftersom dess primära användning är vid behandling av psykiska störningar för att kontrollera mani och behandling av schizofreni och det har flera ytterligare godkända och off-label användningsområden. Hjärtledningsstörningar relaterade till användning av klorpromazin är endast relaterade till höga doser. De vanligast rapporterade tecknen och symtomen på akut toxicitet är allvarliga extrapyramidala reaktioner, hypotoni och sedering (Beckett, 2014).

Studiens betydelse Globalt har COVID-19 lett till ett stort antal infektioner och dödsfall. I Egypten ökade antalet bekräftade fall över 30 000 enligt det egyptiska hälsoministeriet senast den 8 juni 2020. Dessutom har behandlingsprotokollet ändrats beroende på hur allvarliga tecken och symtom är i syfte att minska belastningen på hälsoinrättningarna i Egypten.

Inkubationstiden för covid-19 är cirka 5,2 dagar då symtomen uppträder efter (Li et al., 2020). Perioden från början av covid-19-symtom till döden varierade från 1 vecka till 6 veckor med en median på 2 veckor (W., J., & F., 2020). Denna period varierar och kan bestämmas efter ålder och patientens immunsystemstatus. Patienter > 70 år har en begränsad tid jämfört med de under 70 år (W. et al., 2020). De flesta symtomen vid uppkomsten av covid-19-sjukdom är hosta, feber och trötthet, andnöd förutom sputumproduktion, huvudvärk, dyspné, diarré och lymfopeni (Huang et al., 2020; Ren et al., 2020; W. et al., 2020; Zhu et al., 2020). Kliniskt visar en CT-skanning av bröstkorgen ett diagnostiskt status av lunginflammation, men det återspeglas kliniskt på patienter som uppvisar akut andnödsyndrom, akut hjärtskada och närvaro av storglasopaciteter som ledde till hypoxemi och död (Huang et al., 2020). På molekylär nivå kräver integrering av covid-19 till värdcellerna aktiv funktion av lysosom med ett pH-värde från 4,5 till 5. Detta är det lämpliga pH-värdet för de biokemiska reaktionerna som slutligen leder till avlägsnande av det virala proteinhöljet och frihet för det virala genetiska materialet för replikering av den molekylära integrationen (Mindell, 2012).

Klorpromazin har en alkalisk effekt på lysosomalt pH. Betydelsen av att återanvända klorpromazin för att rikta in sig på COVID-19-replikation beror på det faktum att en in vitro-dos på 0,82 μM leder till alkaliseringslysosom som är den lägsta dosen utan toxicitet. Bevisen på lysosomal pH-alkalisering bekräftades av ett speciellt fluorescerande färgämne; LysoTracker Red1 DND-99 (LTR), som har rapporterats ackumuleras i lysosomer på grund av joninfångning som kräver surt pH. Ju mer LTR desto mer surhet av pH och vice versa, enligt studien gjordes en utvärdering efter behandling av klorpromazin med ett koncentrationsområde från 200 μM till 0,82 μM. Det visade sig att efter 30 minuters invitrobehandling med klorpromazin fanns en dosberoende minskning av LTR-färgning (Lu, Sung, Lin, Abraham, & Jessen, 2017). Den lägsta effektiva dosen för att överföra invitrodosen till in vivo beräknad enligt följande:

(Önskad dos x läkemedlets molekylvikt x patientens medelvikt i kg)/1000

= (0,82 x 355 x 80 kg) / 1000 = 23,288 mg

Eftersom biotillgängligheten för klorpromazin är cirka 20-32 % (Beckett, 2014; Boyd-Kimball et al., 2019). Således kan dosen behövas vara 100 mg. Eftersom klorpromazin mestadels metaboliseras av CYP2D6 i levern, skulle det med största sannolikhet uppvisa patientberoende variabel dosrespons. En dos på 100 mg kan påverka blodtrycket och därför kommer kumulativ dos att övervägas. Initial start av dosen kommer att vara 50 mg/dag i tre dagar för att ökas till 100 mg/dag tills återhämtning. Toxiciteten av klorpromazin kan uppstå med en dos på 3000 mg/dag (Beckett, 2014). Detta för att ytterligare skydda patienterna, kliniska riktlinjer och policy bör utvecklas för att tillhandahålla etiska och juridiska ramar för en annan användning av klorpromazin med COVID-19, även för att följa riktlinjerna och institutionella policyer för att använda denna medicin inom sjukhusen.

Dessutom kan läkare och vårdgivare lägga till klorpromazin till protokollet för medicinsk behandling av covid-19 genom att tillhandahålla evidensbaserade och omfattande rekommendationer om potentiella fördelar, risker och relaterade säkerhetsfrågor. Utredaren trodde att studien kommer att ge läkaren en bevisad baserad praxis för att kontrollera covid-19-replikeringen med hjälp av klorpromazin. Även om litteraturen avslöjade en möjlig hypotonieffekt från höga doser av klorpromazin, finns det fortfarande risker för lätt hypotoni vid låg dos på grund av läkemedlets natur.

Brist på läkemedel för behandling av covid-19 tillför mycket värde till denna studies betydelse och originalitet. Utredaren syftar till att tillhandahålla en evidensbas för effekten av klorpromazin på den kliniska bildens utveckling av covid-19-patienter.

Syfte med studien:

Studien syftar till att utvärdera effekten av klorpromazin på minskning av sjukdomens svårighetsgrad bland covid-19-patienter. De förbättrade kliniska resultaten och minskat behov av ventilatorstöd kommer att utvärderas hos behandlade patienter jämfört med kontrollgruppen. Ungefär 100 deltagare som är inlagda på sjukhus med covid-19 på universitetssjukhus i Kairo kommer att inkluderas i denna studie.

Forskningshypotes:

För att uppfylla syftet med studien kommer följande forskningshypotes att postuleras:

H. Administreringen av klorpromazin leder till en minskning av sjukdomens svårighetsgrad uppskattad av WHO:s ordinalskala över tid. Primärt mål kommer att bedömas genom skalpoäng på dag 0, 3, 7, 11 och 15 från datumet för randomiseringen.

Underhypoteser:

H1. Administreringen av klorpromazin påverkar medeltemperaturpoängen jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland covid-19-patienter H2. Administreringen av klorpromazin påverkar medelvärden för hjärtfrekvensen jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland covid-19-patienter.

H3. Administreringen av klorpromazin påverkar medelvärden för andningsfrekvensen jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland covid-19-patienter.

H4. Administreringen av klorpromazin påverkar syremättnadens medelvärde jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland covid-19-patienter H4. Administreringen av klorpromazin påverkar behovet av syre jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland covid-19-patienter.

H5. Administreringen av klorpromazin påverkar medelvärden för sjukhusvistelsetid jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland covid-19-patienter.

H6. Administreringen av klorpromazin påverkar poängen för CT-plåster på bröstet jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland covid-19-patienter.

H7. Administreringen av klorpromazin påverkar medelvärden för D Dimer jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland covid-19-patienter.

H8. Administreringen av klorpromazin påverkar medelvärden för antalet lymfocyter jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland covid-19-patienter.

H9. Administreringen av klorpromazin påverkar medelvärden för C-reaktivt protein (CRP) jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland COVID-19-patienter.

H10. Administreringen av klorpromazin påverkar medelvärden för laktatdehydrogenas (LDH) jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland covid-19-patienter.

H11. Administreringen av klorpromazin påverkar medelvärden för S-ferritin jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland covid-19-patienter.

H12. Administreringen av klorpromazin påverkar medelvärden för arteriella blodgaser jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland covid-19-patienter.

H13. Administreringen av klorpromazin påverkar medeltemperaturpoängen jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland covid-19-patienter H14. Administreringen av klorpromazin påverkar medelvärden för kreatinfosfokinas (CPK) jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland covid-19-patienter.

H15. Administreringen av klorpromazin påverkar tiden för negativ PCR av COVID-19 jämfört med kontrollgruppen som får rutinregimen bland COVID-19-patienter.

Metoder

Forskningsdesign:

Enkelcentrerad, enkelblind randomiserad kontrollerad studie. Alla försökspersoner från en population av intresse kommer att slumpmässigt tilldelas en av två grupper, en grupp som utsätts för interventionen eller en andra grupp som får rutinvård på sjukhuset.

Inställningar Denna studie kommer att genomföras på New EL Kasr Al Ainis isoleringsavdelningar. Nya EL Kasr Al Aini är ett sjukhus som är anslutet till Kairos universitet. Covid-19-patienterna remitteras till isoleringsenhet som får covid-19-behandling enligt det egyptiska hälsoministeriet.

Prov:

Ett bekvämt urval av patienter med COVID-19-patienter kommer att slumpmässigt fördelas i två grupper; studie- och kontrollgrupp. Data kommer att samlas in under en varaktighet av 14 dagar, med tanke på att patienter inte kommer att vara mindre än 100 patienter.

Beskrivning av det experimentella arbetet (administrering av klorpromazin) Studiegruppen kommer att väljas för att matcha inklusionskriterierna, därefter kommer utredaren att inhämta ett skriftligt medgivande från patienter som är villiga att delta i studien. Randomisering av försökspersoner följt av ett baslinjelaboratorium, kliniska data och sjukdomsgrad enligt WHO:s ordinarie skala kommer att registreras för båda grupperna, därefter kommer en initial dos på 50 mg klorpromazinhydroklorid oralt en gång dagligen på natten i tre dagar för att fördubblas till 100 mg / dag tills återhämtningskriterierna uppfylls med maximalt 14 dagar. Utvärdering av laboratorie- och kliniska fynd kommer att börja på dag 0, 3, 7, 11 och 15 från dagen för randomisering.

Etiskt övervägande När protokollet har beviljats ​​från etik- och forskningskommittén kommer ett officiellt tillstånd att tas från sjukhusadministratörer. Också; varje patient kommer att informeras om syftet med studien och dess betydelse. Utredaren kommer att bekräfta med patienterna att delning i denna studie sker på frivillig basis. De har rätt att dra sig ur forskning utan påföljd och detta påverkar inte den rutinmässiga vården. Anonymitet och konfidentialitet säkerställs genom kodning av data. Försökspersonerna kommer att informeras om att data inte kommer att återanvändas i annan forskning utan deras tillstånd. Informerat samtycke kommer att tas från de patienter som accepterar att inkluderas i studien.

Procedur:

Efter att ha fått det formella godkännandet att genomföra studien kommer ett officiellt tillstånd att erhållas från sjukhusdirektören för att fortsätta med den föreslagna studien. Studiedeltagarna kommer att väljas ut enligt inklusionskriterierna, sedan kommer utredaren att få ett skriftligt medgivande från deltagare som är villiga att delta i studien. Deltagarna kommer att slumpmässigt fördelas i studie- och kontrollgrupp. Båda grupperna kommer att få den rutinmässiga behandlingen av medicinsk behandling. Under implementeringen kommer baslinjedata, laboratoriedata och sjukdomsgrad att registreras för båda grupperna. Studiegruppen kommer dock initialt att få en dos på 50 mg klorpromazinhydroklorid oralt en gång dagligen på natten under tre dagar. Dosen kommer att fördubblas till 100 mg/dag tills återhämtningskriterierna uppfylls med maximalt 14 dagar. Dosen beräknas enligt biotillgängligheten och den lägsta effektiva dos som krävs för att rika cellerna som inte bör vara mindre än 0,82 uM (Lu et al., 2017). Slutligen kommer båda grupperna att övervakas med hjälp av verktygsbladen, eventuella komplikationer kommer att noteras och kommer att rapporteras för båda grupperna. Utredaren kommer att registrera värdena för bedömning av patienten vid vilka hjärtfrekvens och perifer syremättnad kommer att bedömas med pulsoximetri, andning kommer att räknas av utredaren och blodtryck kommer att bedömas med digital eller kvicksilver sfygmomanometer. Registrering av laboratorie- och kliniska data kommer att göras.

Dataanalys:

Erhållen data kommer att tabelleras, beräknas och analyseras med hjälp av Statistical Package for Social Science (SPSS) programversion 21. Beskrivande som frekvens, medelvärde, standardavvikelse...etc., utöver inferentiell statistik som T.test och ANOVA kommer att användas för att analysera data som är relevanta för studien. Signifikansnivån kommer att vara P ≤ 0,05.