切除不能または転移性黒色腫における抗VEGF療法と併用したPD-L1療法の第II相試験

包含基準:

• 参加者は、組織学的または細胞学的に転移性または切除不能なステージ III または IV の皮膚黒色腫が確認されている必要があります。
• 少なくとも 1 つの生検サンプルにおける PD-L1 陰性染色。
• 年齢 18 歳以上
• ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 2 (Karnofsky ≥60%、付録 A を参照)
• 参加者は、抗PD-L1治療抗体またはベバシズマブによる以前の治療を除き、皮膚黒色腫の治療のために任意の数の以前の治療を受けている可能性があります。
• 参加者は、RECIST v1.1 に従って測定可能な疾患を患っている必要があります。
• 参加者は、探索的なバイオマーカー研究のために代表的な腫瘍標本を入手できる必要があります。

• 参加者は、以下に定義されている正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • リンパ球数 ≥ 500/mcL
  • 顆粒球コロニー刺激因子のサポートなしの絶対好中球数 ≥ 1,500/mcL
  • 血小板* ≥100,000/mcL
  • ヘモグロビン* ≥9 g/dL
  • 血清ビリルビン ≤ 1.5 x ULN ただし、以下の例外があります: 既知のギルバート病の参加者: 血清ビリルビン レベル ≤ 3x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 施設内 ULN、ただし以下の例外: 肝転移が証明された参加者: AST および ALT ≤ 5 x ULN
  • アルカリホスファターゼ (ALP) ≤2.5 × 施設内 ULN、ただし以下の例外:
  • 肝転移または骨転移が確認されている参加者：ALP ≤ 5 x ULN
  • 血清クレアチニン ≤ 1.5 x ULN または クレアチニン クリアランス ≥ 60 mL/min/1.73 m2は、クレアチニンレベルが施設の正常値を超える参加者の場合です。
  • 血清アルブミン ≥ 2.5 g/dL
• 抗凝固療法を受けていない参加者の場合：INRまたはaPTT ≤1.5 ULN
• タンパク尿 < 2+ の尿ディップスティック (サイクル 1 1 日目の前 7 日以内)。 ベースライン時のディップスティック尿検査でタンパク尿が 2+ 以上であることが判明した参加者は、24 時間の採尿を受け、24 時間以内にタンパク尿が 1 g 未満であることが証明されなければなりません。 注: この基準を満たすために参加者に輸血を行うことはできません。
• 妊娠の可能性のある女性の場合：治療期間中、およびアテゾリズマブの最後の投与後5か月間、およびアテゾリズマブの最後の投与後6か月間、禁欲を続ける（異性間性交を控える）か、失敗率が年間1%未満の避妊法を使用することに同意する。ベバシズマブの最後の投与量。
• 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性の不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊具、銅製子宮内避妊具などがあります。
• 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価される必要があります。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、または排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません。
• 男性の場合: 以下に定義するように、禁欲を維持する (異性間性交を控える) かコンドームを使用することに同意し、精子提供を控えることに同意する: 出産の可能性のある女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーとは、男性は禁欲を続けるか、妊娠中はコンドームを使用しなければなりません。胚の露出を避けるため、治療期間はアテゾリズマブの最終投与後 5 か月間、ベバシズマブの最終投与後 6 か月間とします。 男性はこの期間中、精子の提供を控えなければなりません。 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価される必要があります。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、または排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• 症候性、未治療、または進行中のCNS転移のある参加者は除外されます。 参加者にCNS病変の既知の治療歴がある場合、以下の基準をすべて満たしていれば参加資格が得られます。
• RECIST v1.1 によると、測定可能な疾患は CNS の外側に存在する必要があります。
• 参加者には頭蓋内出血や脊髄出血の病歴はありません。
• 転移は小脳またはテント上領域に限定されます（つまり、中脳、橋、延髄、脊髄には転移がありません）。
• CNSを対象とした治療の完了とスクリーニング脳スキャンの間の中間的な進行の証拠はない
• 参加者は、治験治療開始前7日以内に定位放射線治療を受けていない、または治験治療開始前14日以内に全脳放射線治療を受けていない。
• 参加者は、CNS疾患の治療法としてコルチコステロイドを継続的に必要としていません。 安定した用量での抗けいれん療法は許可されています。 スクリーニング時に新たにCNS転移が検出された無症候性患者は、放射線療法または手術を受けた後に研究の対象となり、スクリーニング脳スキャンを再度行う必要はありません。
• 軟髄膜疾患の病歴。

• 制御不能な腫瘍関連の痛み。

  • 注: 鎮痛剤を必要とする参加者は、研究参加時に安定した処方を受けている必要があります。
  • 緩和放射線療法で修正可能な症候性病変（例、骨転移または神経衝突を引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。 参加者は放射線の影響から回復する必要があります。 必要な最低回復期間はありません。
  • さらなる成長に伴って機能障害や難治性の痛みを引き起こす可能性が高い無症候性の転移病変（例、現在脊髄圧迫と関連していない硬膜外転移）は、登録前に適切であれば局所領域療法を検討する必要があります。
• -アテゾリズマブおよび/またはベバシズマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因すると考えられるアレルギー反応の病歴。
• 制御不能または症候性の高カルシウム血症（> 1.5 mmol/Lのイオン化カルシウムまたはカルシウム> 12 mg/dL、または修正血清カルシウム> ULN）

• 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患または免疫不全の活動性または既往歴、または多発性硬化症ですが、次の例外があります。

  • 自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、甲状腺補充ホルモンを投与されている患者が研究の対象となる。
  • インスリン療法を受けており、コントロールされている1型糖尿病患者が研究の対象となる。
  • 皮膚症状のみを伴う湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、または白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外される）は、以下の条件がすべて満たされる限り、研究の対象となる：発疹は体表面積の10％未満を覆っている必要がある。疾患はベースラインでは十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみを必要とし、ソラレンと紫外線を必要とする基礎疾患の急性増悪は発生していません。 過去 12 か月以内の放射線、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力コルチコステロイドまたは経口コルチコステロイド。
• -特発性肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、または胸部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。 放射線分野における放射線肺炎（線維症）の既往は認められます。
• 骨髄抑制療法で治療すると致死性感染症のリスクが高まるため、スクリーニング時に HIV 検査で陽性反応が出た参加者は参加資格がありません。
• 活動性B型肝炎ウイルス（HBV）感染症（慢性または急性）。スクリーニング時にB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陽性であると定義されます。 スクリーニング時にHBs抗原検査が陰性で、総B型肝炎コア抗体（HBcAb）検査が陽性の参加者は研究の参加資格がある。
• 活動性 C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染。スクリーニング時の HCV 抗体検査陽性とそれに続く HCV RNA 検査陽性として定義されます。 HCV RNA検査は、HCV抗体検査陽性の参加者のみに実施されます。
• 活動性結核を患っている参加者は除外されます。
• -治験治療開始前3ヶ月以内のニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害などの重篤な心血管疾患、不安定不整脈、不安定狭心症。
• -治験治療開始前4週間以内の診断以外の大規模な外科的処置、または研究期間中に大規模な外科的処置の必要性が予測される。
• -スクリーニング前2年以内の他の悪性腫瘍の病歴。ただし、適切に治療された子宮頸部上皮内癌など、転移または死亡のリスクが無視できるもの（例、90％を超える5年OS）を除く。黒色腫皮膚癌、限局性前立腺癌、上皮内乳管癌、またはステージ I の子宮癌。
• -治験治療開始前4週間以内の重度の感染症（感染症の合併症、菌血症、または重度の肺炎による入院が含まれますが、これらに限定されません）。
• -治験治療開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療。 予防的抗生物質の投与を受けている患者（例、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）がこの研究の対象となります。
• 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、または患者を治療合併症のリスクが高くする可能性があります。
• 同種幹細胞または固形臓器の移植歴がある。
• -治験治療開始前4週間以内の弱毒生ワクチンによる治療、または治験期間中またはアテゾリズマブの最後の投与後5か月以内にそのようなワクチンの必要性が予測される。
• -治験治療開始前28日以内に治験治療による治療。
• -ベバシズマブによる以前の治療または以前のPD-L1標的療法。
• -治験治療開始前の4週間または薬物の5半減期（いずれか短い方）以内の全身免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2[IL-2]を含むがこれらに限定されない）による治療。

• -治験治療開始前2週間以内の全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗TNF-α薬を含むがこれらに限定されない）による治療、または治験期間中の全身免疫抑制薬の必要性が予想される患者ただし、以下の例外を除きます。

  • 急性の低用量の全身免疫抑制剤投与または1回パルス用量の全身免疫抑制剤投与を受けた患者（例： 造影剤アレルギーに対する48時間のコルチコステロイド）が研究の対象となる。
  • 1日あたりプレドニゾン相当量10mg未満のステロイドの生理的補充療法を受けている患者は許可されます。 より高い代替用量については、患者を試験に含めることができるかどうかを判断するために、PI 全体と議論する必要があります。
  • ミネラロコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息に対するコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全に対する低用量コルチコステロイドの投与を受けた患者が研究の対象となる。
• -キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴。
• チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物またはアテゾリズマブ製剤の任意の成分に対する既知の過敏症。
• ベバシズマブ製剤のいずれかの成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症。
• 2回以上のセッションにおける少なくとも3回の血圧測定値の平均に基づいて、不適切に管理されている動脈性高血圧（収縮期血圧[BP] > 150 mmHgおよび/または拡張期血圧 > 100 mmHgとして定義される）。 これらのパラメータを達成するための降圧療法は許可されています。
• -高血圧性クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴。
• -サイクル1の1日目の前6か月以内に重大な血管疾患（例、外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症）。
• -サイクル1の1日目前の1か月以内に喀血の病歴（エピソードごとに2.5mL以上の真っ赤な血液）。
• 出血素因または重大な凝固障害の証拠（抗凝固治療が行われていない場合）。
• 現在または最近（サイクル1の1日目から10日以内）のアスピリンの使用（> 325 mg/日）、またはジピラミドール、チクロピジン、クロピドグレル、およびシロスタゾールによる現在または最近の治療。
• 現在または最近（サイクル1の1日目の前10日以内）、（予防的ではなく）治療目的での経口または非経口抗凝固剤または血栓溶解剤の全量使用。 静脈アクセスデバイスの開存性を確保するための予防的抗凝固療法は、サイクル 1 1 日目前の 14 日以内に薬剤の活性が INR < 1.5 x ULN となり、aPTT が正常範囲内 (施設の基準に従って) であれば許可されます。 予防的使用低分子量ヘパリン (LMWH) (つまり、エノキサパリン 40 mg/日) の摂取は許可されています。 ただし、ダビガトラン (Pradaxa®) やリバーロキサバン (Xarelto®) などの直接経口抗凝固療法の使用は、出血のリスクがあるため推奨されません。
• -サイクル1の1日目前の6か月以内の腹部または気管食道瘻、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴。
• 穿刺や最近の外科手術では説明できない腹部の自由空気の証拠。
• 重篤な治癒していない創傷または裂開性の創傷、進行性の潰瘍、または未治療の骨折。
• -サイクル1の1日目の前4週間以内に大規模な外科的処置を行った、または研究中に大規模な外科的処置が必要になると予想される。
• -サイクル1の1日目前の6か月以内の腹腔内炎症過程の病歴。これには、消化性潰瘍疾患、憩室炎、または大腸炎が含まれますが、これらに限定されません。
• 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による慢性的な毎日の治療。
• -妊娠中または授乳中、または研究期間中、またはアテゾリズマブの最後の投与後5か月以内およびベバシズマブの最後の投与後6か月以内に妊娠する予定がある。 妊娠の可能性のある女性は、治験治療開始前14日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。