Un essai de phase II de la thérapie PD-L1 associée à une thérapie anti-VEGF dans le mélanome non résécable ou métastatique

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un mélanome cutané de stade III ou IV métastatique ou non résécable confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Coloration négative de PD-L1 dans au moins un échantillon de biopsie.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)
• Les participants peuvent avoir reçu un certain nombre de thérapies antérieures pour le traitement de leur mélanome cutané, à l'exclusion d'un traitement antérieur avec des anticorps thérapeutiques anti-PD-L1 ou du bevacizumab.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1.
• Les participants doivent disposer d'un échantillon de tumeur représentatif pour la recherche exploratoire sur les biomarqueurs.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre de lymphocytes ≥ 500/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
  • plaquettes* ≥100 000/mcL
  • hémoglobine* ≥9 g/dL
  • bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN à l'exception suivante : participants atteints de la maladie de Gilbert connue : taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle, avec les exceptions suivantes : Participants présentant des métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 x LSN
  • phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle, avec les exceptions suivantes :
  • participants présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : ALP ≤ 5 x LSN
  • créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
  • albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
• Pour les participants ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤ 1,5 ULN
• Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+ (dans les 7 jours précédant le Cycle 1 Jour 1). Les participants dont on découvre qu'ils ont ≥ 2 + protéinurie lors de l'analyse d'urine sur bandelette réactive au départ doivent subir une collecte d'urine sur 24 heures et doivent démontrer < 1 g de protéines en 24 heures. Remarque : Les participants ne peuvent pas être transfusés pour répondre à ce critère
• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab, et 6 mois après la dernière dose de bevacizumab.
• Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.
• La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Pour les hommes : accord de s'abstenir (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous : Avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab et 6 mois après la dernière dose de bevacizumab, pour éviter d'exposer l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Les participants présentant des métastases du SNC symptomatiques, non traitées ou en progression active seront exclus. Si un participant a des antécédents connus de lésions du SNC traitées, il est éligible à condition que tous les critères suivants soient remplis :
• La maladie mesurable, selon RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC.
• Le participant n'a aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière.
• Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région supratentorielle (c'est-à-dire qu'il n'y a pas de métastases au mésencéphale, au pont, à la moelle épinière ou à la moelle épinière).
• Il n'y a aucune preuve de progression intermédiaire entre l'achèvement du traitement dirigé par le SNC et l'examen cérébral de dépistage
• Le participant n'a pas reçu de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude ou de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Le participant n'a pas besoin de corticostéroïdes en tant que traitement pour une maladie du SNC. Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé. Les patients asymptomatiques présentant des métastases du SNC nouvellement détectées lors du dépistage sont éligibles pour l'étude après avoir reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale, sans qu'il soit nécessaire de répéter le scanner cérébral de dépistage.
• Antécédents de maladie leptoméningée.

• Douleur liée à la tumeur incontrôlée.

  • REMARQUE : Les participants nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.
  • Les lésions symptomatiques modifiables par la radiothérapie palliative (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) doivent être traitées avant l'inscription. Les participants doivent être remis des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise.
  • Les lésions métastatiques asymptomatiques qui entraîneraient probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires avec une croissance supplémentaire (par exemple, une métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'atezolizumab et/ou au bevacizumab.
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques avec les exceptions suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies : l'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle, La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance. Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus des ultraviolets. Une radiothérapie, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. Des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Les participants dont le test de dépistage du VIH est positif au moment du dépistage ne sont pas éligibles en raison du risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec un traitement anti-médullaire.
• Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë), définie comme ayant un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage. Les participants avec un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B total (HBcAb) positif lors de la sélection sont éligibles pour l'étude.
• Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), définie comme un test d'anticorps du VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC positif lors du dépistage. Le test d'ARN du VHC sera effectué uniquement pour les participants qui ont un test d'anticorps du VHC positif.
• Les participants atteints de tuberculose active seront exclus.
• Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou supérieure, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine de poitrine instable.
• Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 2 ans précédant le dépistage, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, non mélanome carcinome cutané, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I.
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave.
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin au cours de l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Traitement antérieur par bevacizumab ou traitement antérieur ciblé PD-L1.
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant le début du traitement à l'étude.

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le cours de l'étude, avec les exceptions suivantes:

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose ou une dose pulsée unique de médicaments immunosuppresseurs systémiques (par ex. 48 heures de corticoïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles à l'étude.
  • Les patients recevant des doses de remplacement physiologiques de stéroïdes inférieures à 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés. Des doses de remplacement plus élevées doivent être discutées avec l'IP général pour déterminer si le patient peut être inclus dans l'essai.
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation de bevacizumab.
• Hypertension artérielle insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique [TA] > 150 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg), basée sur une moyenne d'au moins trois lectures de la PA à deux séances ou plus. Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
• Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le cycle 1 jour 1.
• Antécédents d'hémoptysie (≥ 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le cycle 1, jour 1.
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique).
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant le cycle 1 jour 1) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou traitement actuel ou récent par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol.
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le cycle 1 jour 1) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (par opposition à prophylactiques). L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée à condition que l'activité de l'agent entraîne un INR < 1,5 x LSN et que l'aPTT soit dans les limites normales (selon les normes institutionnelles) dans les 14 jours précédant le cycle 1 Jour 1. Utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) (c'est-à-dire énoxaparine 40 mg/jour) est autorisée. Cependant, l'utilisation de traitements anticoagulants oraux directs tels que le dabigatran (Pradaxa®) et le rivaroxaban (Xarelto®) n'est pas recommandée en raison du risque hémorragique.
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le cycle 1 jour 1.
• Preuve d'air libre abdominal qui n'est pas expliqué par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
• Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le cycle 1 Jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
• Antécédents de processus inflammatoire intra-abdominal dans les 6 mois précédant le cycle 1 jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'ulcère peptique, la diverticulite ou la colite.
• Traitement quotidien chronique par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).
• - Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab et 6 mois après la dernière dose de bevacizumab. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.