A PD-L1 terápia és az anti-VEGF terápiával kombinált II. fázisú kísérlete nem reszekálható vagy áttétes melanomában

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt metasztatikus vagy nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú bőr melanómával kell rendelkezniük.
• PD-L1 negatív festődés legalább egy biopsziás mintában.
• Életkor ≥ 18 év
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2 (Karnofsky ≥60%, lásd A függeléket)
• A résztvevők tetszőleges számú korábbi terápiát kaphattak bőr melanómájuk kezelésére, kivéve az anti-PD-L1 terápiás antitestekkel vagy bevacizumabbal végzett korábbi kezelést.
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST v1.1 szerint.
• A résztvevőknek rendelkezniük kell egy reprezentatív tumormintával a feltáró biomarker kutatáshoz.

• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • limfocitaszám ≥ 500/mcL
  • abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül
  • vérlemezkék* ≥100 000/mcL
  • hemoglobin* ≥9 g/dl
  • szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN a következő kivétellel: ismert Gilbert-kórban szenvedők: szérum bilirubin szint ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × intézményi ULN, a következő kivételekkel: Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező résztvevők: AST és ALT ≤ 5 × ULN
  • alkalikus foszfatáz (ALP) ≤2,5 × intézményi felső határérték, a következő kivételekkel:
  • dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező résztvevők: ALP ≤ 5 x ULN
  • szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN VAGY kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 azoknak a résztvevőknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.
  • szérum albumin ≥ 2,5 g/dl
• Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő résztvevők esetében: INR vagy aPTT ≤1,5 ​​ULN
• Vizeletmérő pálca proteinuria esetén < 2+ (az 1. ciklust megelőző 7 napon belül, 1. nap). Azon résztvevőknél, akiknél a mérőpálcás vizeletvizsgálat során ≥ 2+ proteinuriát fedeztek fel, 24 órás vizeletgyűjtésen kell részt venniük, és 24 órán belül < 1 g fehérjét kell kimutatniuk. Megjegyzés: A résztvevők nem kaphatnak transzfúziót, hogy megfeleljenek ennek a feltételnek
• Fogamzóképes korú nők: beleegyeznek abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, amelyek sikertelenségének aránya 1% alatti évente a kezelési időszak alatt és az utolsó atezolizumab adag beadása után 5 hónapig, valamint 6 hónappal a kezelést követően. utolsó adag bevacizumab.
• Az évi 1%-nál kisebb sikertelenségi arányú fogamzásgátló módszerek közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök.
• A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
• Férfiak esetében: beleegyezik abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy óvszert használ, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint: Fogamzóképes vagy terhes nőpartnerek esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelési időszak alatt és az utolsó atezolizumab adag beadása után 5 hónapig és a bevacizumab utolsó adagja után 6 hónapig az embrió feltárásának elkerülése érdekében. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

• A tünetekkel járó, kezeletlen vagy aktívan előrehaladó központi idegrendszeri áttétekkel rendelkező résztvevők kizárásra kerülnek. Ha egy résztvevőnek ismert a kórtörténetében kezelt központi idegrendszeri elváltozások, akkor jogosultak, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:
• A RECIST v1.1 szerint mérhető betegségnek a központi idegrendszeren kívül kell jelen lennie.
• A résztvevőnek nem volt intrakraniális vagy gerincvelői vérzése.
• A metasztázisok a kisagyra vagy a supratentorialis régióra korlátozódnak (azaz nincs áttét a középagyban, a hídban, a velőben vagy a gerincvelőben).
• Nincs bizonyíték a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a szűrő agyi szkennelés közötti átmeneti progresszióra
• A résztvevő a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül nem kapott sztereotaxiás sugárterápiát vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 14 napon belül teljes agyi sugárterápiát.
• A résztvevőnek nincs folyamatosan szüksége kortikoszteroidokra a központi idegrendszeri betegségek terápiájaként. Stabil dózisú görcsoldó terápia megengedett. A szűrés során újonnan észlelt központi idegrendszeri áttétekkel rendelkező tünetmentes betegek sugárkezelést vagy műtétet követően vehetnek részt a vizsgálatban, nem kell megismételni a szűrési agyvizsgálatot.
• Leptomeningealis betegség története.

• Kontrollálatlan daganathoz kapcsolódó fájdalom.

  • MEGJEGYZÉS: A fájdalomcsillapítást igénylő résztvevőknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk.
  • A palliatív sugárterápiával kezelhető tüneti elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegösszehúzódást okozó metasztázisok) a beiratkozás előtt kezelni kell. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a sugárzás hatásaiból. Nincs kötelező minimális helyreállítási időszak.
  • A tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek valószínűleg funkcionális hiányosságokat vagy kezelhetetlen fájdalmat okoznának további növekedéssel (pl. epidurális áttét, amely jelenleg nem kapcsolódik gerincvelő-kompresszióhoz), fontolóra kell venni a loko-regionális terápia alkalmazását a beiratkozás előtt.
• Az atezolizumabhoz és/vagy bevacizumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a kórtörténetben.
• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (> 1,5 mmol/l ionizált kalcium vagy kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)

• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren-szindróma, Guillain-Barré szindróma vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akiknek kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
  • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül: A kiütésnek a testfelület <10%-át kell fednie, A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség. Nem fordul elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya sugárzást igényel. Sugárzás, metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok vagy nagy hatású vagy orális kortikoszteroidok az elmúlt 12 hónapban.
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
• Azok a résztvevők, akiknél a HIV-teszt a szűrés idején pozitív, nem jogosultak arra, hogy csontvelő-szuppresszív terápiával kezelve nő a halálos fertőzések kockázata.
• Aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzés (krónikus vagy akut), amely pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszttel rendelkezik a szűréskor. A vizsgálatban részt vehetnek azok a résztvevők, akiknél a szűréskor negatív HBsAg-teszt és pozitív teljes hepatitis B core antitest (HBcAb) teszt mutatkozott.
• Aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzés, amelyet pozitív HCV antitest tesztként határoznak meg, amelyet pozitív HCV RNS teszt követ a szűréskor. A HCV RNS tesztet csak azoknál a résztvevőknél végzik el, akiknél pozitív a HCV antitest teszt.
• Az aktív tuberkulózisban szenvedő résztvevők kizárásra kerülnek.
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség, mint például a New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy agyi érkatasztrófa a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina.
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belüli diagnosztizáláson kívüli jelentős sebészeti beavatkozás, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség.
• Egyéb rosszindulatú daganat a kórtörténetben a szűrést megelőző 2 éven belül, kivéve azokat, akiknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. 5 éves OS > 90%), mint például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, nem melanoma bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ duktális karcinóma vagy I. stádiumú méhrák.
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést.
• Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumokat kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció.
• Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése a vizsgálat során vagy az utolsó atezolizumab adag beadását követő 5 hónapon belül.
• Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül.
• Előzetes bevacizumab kezelés vagy korábbi PD-L1 célzott terápia.
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy öt felezési idején belül (amelyik rövidebb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-α szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálat során a tanulmány menete, a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri pulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén) alkalmas a vizsgálatra.
  • A napi 10 mg prednizon-egyenértéknél kisebb fiziológiás helyettesítő szteroid dózisban részesülő betegek megengedettek. A magasabb helyettesítő dózisokat meg kell beszélni a teljes PI-vel annak eldöntése érdekében, hogy a beteg bevonható-e a vizsgálatba.
  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
• Ismert túlérzékenység kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a bevacizumab készítmény bármely összetevőjével szemben.
• Nem megfelelően kontrollált artériás hipertónia (a szisztolés vérnyomás [BP] > 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm), két vagy több alkalom során legalább három vérnyomásmérés átlaga alapján. E paraméterek eléréséhez vérnyomáscsökkentő terápia megengedett.
• Hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia anamnézisében.
• Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis) az 1. ciklust megelőző 6 hónapon belül, 1. nap.
• Az anamnézisben szereplő hemoptysis (≥ 2,5 ml élénkvörös vér epizódonként) az 1. ciklust megelőző 1 hónapon belül, 1. nap.
• Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában).
• Jelenlegi vagy közelmúltbeli (az 1. ciklus 1. napjától számított 10 napon belül) aszpirin (> 325 mg/nap) vagy jelenlegi vagy közelmúltbeli dipiramidollal, tiklopidinnel, klopidogrellel és cilosztazollal végzett kezelés.
• Jelenlegi vagy közelmúltbeli (az 1. ciklus 1. napját megelőző 10 napon belül) teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek terápiás célú alkalmazása (a profilaktikus használat helyett). Profilaktikus antikoaguláció a vénás hozzáférési eszközök átjárhatósága érdekében megengedett, feltéve, hogy a szer aktivitása INR < 1,5 x ULN-t eredményez, és az aPTT a normál határokon belül van (az intézményi szabványoknak megfelelően) az 1. ciklust megelőző 14 napon belül, 1. nap. Profilaktikus használat kis molekulatömegű heparin (LMWH) (azaz enoxaparin 40 mg/nap) adása megengedett. Mindazonáltal a közvetlen orális antikoaguláns terápiák, például a dabigatrán (Pradaxa®) és a rivaroxaban (Xarelto®) alkalmazása nem javasolt a vérzésveszély miatt.
• Hasi vagy tracheoesophagealis sipoly, GI-perforáció vagy intraabdominalis tályog az anamnézisben az 1. ciklust megelőző 6 hónapon belül, 1. nap.
• A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli műtéti eljárással.
• Súlyos, nem gyógyuló vagy széthúzódó seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, 1. nap, vagy a vizsgálat alatti nagy műtéti beavatkozás szükségességének előrejelzése.
• Az anamnézisben szereplő intraabdominalis gyulladásos folyamat az 1. ciklust megelőző 6 hónapon belül, az 1. napon, beleértve, de nem kizárólagosan, peptikus fekélybetegséget, divertikulitist vagy vastagbélgyulladást.
• Krónikus napi kezelés nem szteroid gyulladáscsökkentő szerrel (NSAID).
• Terhes vagy szoptat, vagy teherbe kíván esni a vizsgálat ideje alatt, vagy az utolsó atezolizumab adag beadását követő 5 hónapon belül és a bevacizumab utolsó adagját követő 6 hónapon belül. A fogamzóképes korú nőknél negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül.