Um estudo de fase II da terapia PD-L1 combinada com a terapia anti-VEGF em melanoma irressecável ou metastático

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter melanoma cutâneo metastático ou irressecável estágio III ou IV confirmado histologicamente ou citologicamente.
• Coloração negativa de PD-L1 em ​​pelo menos uma amostra de biópsia.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)
• Os participantes podem ter recebido qualquer número de terapias anteriores para o tratamento de seu melanoma cutâneo, excluindo o tratamento anterior com anticorpos terapêuticos anti-PD-L1 ou bevacizumabe.
• Os participantes devem ter doença mensurável por RECIST v1.1.
• Os participantes devem ter disponibilidade de uma amostra representativa do tumor para pesquisa exploratória de biomarcadores.

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • contagem de linfócitos ≥ 500/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
  • plaquetas* ≥100.000/mcL
  • hemoglobina* ≥9 g/dL
  • bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN com a seguinte exceção: participantes com doença de Gilbert conhecida: nível de bilirrubina sérica ≤ 3x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional, com as seguintes exceções: Participantes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5 x LSN
  • fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5 × LSN institucional, com as seguintes exceções:
  • participantes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN
  • creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
  • albumina sérica ≥ 2,5 g/dL
• Para participantes que não receberam anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤1,5 ​​LSN
• Tira reagente de urina para proteinúria < 2+ (dentro de 7 dias antes do Ciclo 1, Dia 1). Os participantes que descobriram ter ≥ 2 + proteinúria no exame de urina com fita reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar < 1 g de proteína em 24 horas. Nota: Os participantes não podem ser transfundidos para atender a este critério
• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe e 6 meses após a última dose de bevacizumabe.
• Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
• A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Para os homens: acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e acordo para abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo: Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe e 6 meses após a última dose de bevacizumabe, para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Os participantes com metástases do SNC sintomáticas, não tratadas ou em progressão ativa serão excluídos. Se um participante tiver um histórico conhecido de lesões do SNC tratadas, ele será elegível desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:
• Doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC.
• O participante não tem histórico de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal.
• As metástases estão limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (isto é, não há metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo ou medula espinhal).
• Não há evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e a varredura cerebral de triagem
• O participante não recebeu radioterapia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo ou radioterapia cerebral total dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• O participante não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doença do SNC. A terapia anticonvulsivante em dose estável é permitida. Pacientes assintomáticos com metástases do SNC recentemente detectadas na triagem são elegíveis para o estudo após receberem radioterapia ou cirurgia, sem necessidade de repetir a varredura cerebral de triagem.
• Histórico de doença leptomeníngea.

• Dor não controlada relacionada ao tumor.

  • OBSERVAÇÃO: Os participantes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.
  • As lesões sintomáticas que podem ser corrigidas com radioterapia paliativa (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) devem ser tratadas antes da inscrição. Os participantes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.
  • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da inscrição.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao atezolizumabe e/ou bevacizumabe.
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (> 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as seguintes condições sejam atendidas: erupção cutânea deve cobrir <10% da área de superfície corporal, A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência. Não há ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requeiram psoraleno mais ultravioleta. Uma radiação, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Os participantes com teste positivo para HIV no momento da triagem não são elegíveis devido ao risco aumentado de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda), definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem. Os participantes com um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo central total de hepatite B (HBcAb) positivo na triagem são elegíveis para o estudo.
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), definida como um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de RNA de HCV positivo na triagem. O teste de HCV RNA será realizado apenas para participantes que tenham um teste de anticorpo HCV positivo.
• Serão excluídos participantes com tuberculose ativa.
• Doença cardiovascular significativa, como uma classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável.
• Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
• História de outra malignidade dentro de 2 anos antes da triagem, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, OS de 5 anos de > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, não carcinoma de pele melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado do exame físico ou achado laboratorial clínico que contraindique o uso de um medicamento experimental pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
• Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Tratamento prévio com bevacizumabe ou terapia direcionada anterior a PD-L1.
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais curto) antes do início do tratamento do estudo.

• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante durante o curso, com as seguintes exceções:

  • Doentes que receberam medicação imunossupressora sistémica aguda de baixa dosagem ou uma dose única de medicação imunossupressora sistémica (p. 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes em doses de reposição fisiológicas de esteroides inferiores a 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos. Doses de substituição mais altas devem ser discutidas com o IP geral para determinar se o paciente pode ser incluído no estudo.
  • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de bevacizumabe.
• Hipertensão arterial inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica [PA] > 150 mm Hg e/ou PA diastólica > 100 mmHg), com base em uma média de pelo menos três leituras de PA em duas ou mais sessões. A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
• História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Dia 1 do Ciclo 1.
• História de hemoptise (≥ 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica).
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias do Dia 1 do Ciclo 1) de aspirina (> 325 mg/dia) ou tratamento atual ou recente com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol.
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1) de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profilático). A anticoagulação profilática para a desobstrução de dispositivos de acesso venoso é permitida desde que a atividade do agente resulte em um INR < 1,5 x LSN e o aPTT esteja dentro dos limites normais (de acordo com os padrões institucionais) dentro de 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1. Uso profilático de heparina de baixo peso molecular (HBPM) (isto é, enoxaparina 40 mg/dia). No entanto, o uso de terapias anticoagulantes orais diretos, como dabigatrana (Pradaxa®) e rivaroxabana (Xarelto®), não é recomendado devido ao risco de sangramento.
• História de fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração GI ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1.
• Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.
• Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
• Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo.
• História de processo inflamatório intra-abdominal dentro de 6 meses antes do Ciclo 1 Dia 1, incluindo, mas não limitado a, úlcera péptica, diverticulite ou colite.
• Tratamento diário crônico com anti-inflamatório não esteróide (AINE).
• Grávida ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o estudo ou até 5 meses após a última dose de atezolizumabe e 6 meses após a última dose de bevacizumabe. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do início do tratamento do estudo.