Et fase II-forsøg med PD-L1-terapi kombineret med anti-VEGF-terapi ved uoperabelt eller metastatisk melanom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller uoperabelt stadium III eller IV kutant melanom.
• PD-L1 negativ farvning i mindst én biopsiprøve.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)
• Deltagerne kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere terapier til behandling af deres kutane melanom, undtagen tidligere behandling med anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller bevacizumab.
• Deltagerne skal have målbar sygdom pr. RECIST v1.1.
• Deltagerne skal have tilgængelighed af en repræsentativ tumorprøve til eksplorativ biomarkørforskning.

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • lymfocyttal ≥ 500/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
  • blodplader* ≥100.000/mcL
  • hæmoglobin* ≥9 g/dL
  • serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN med følgende undtagelse: deltagere med kendt Gilberts sygdom: serumbilirubinniveau ≤ 3x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel ULN, med følgende undtagelser: Deltagere med dokumenterede levermetastaser: AST og ALT ≤ 5 x ULN
  • alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × institutionel ULN, med følgende undtagelser:
  • deltagere med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
  • serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
  • serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
• For deltagere, der ikke modtager terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤1,5 ​​ULN
• Urinpinde til proteinuri < 2+ (inden for 7 dage før cyklus 1 dag 1). Deltagere, der opdages at have ≥ 2 + proteinuri ved målepindsurinalyse ved baseline, bør gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal demonstrere < 1 g protein i løbet af 24 timer. Bemærk: Deltagere kan ikke transfunderes for at opfylde dette kriterium
• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og 6 måneder efter sidste dosis bevacizumab.
• Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.
• Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor: Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom under behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab, for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende CNS-metastaser vil blive udelukket. Hvis en deltager har en kendt historie med behandlede CNS-læsioner, er de kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:
• Målbar sygdom, pr. RECIST v1.1, skal være til stede uden for CNS.
• Deltageren har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
• Metastaser er begrænset til cerebellum eller den supratentoriale region (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv).
• Der er ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutning af CNS-styret behandling og screening af hjernescanningen
• Deltageren har ikke modtaget stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Deltageren har ikke løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom. Antikonvulsiv behandling i en stabil dosis er tilladt. Asymptomatiske patienter med CNS-metastaser, der nyligt er opdaget ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen efter at have modtaget strålebehandling eller operation, uden at det er nødvendigt at gentage screening af hjernescanningen.
• Historie om leptomeningeal sygdom.

• Ukontrolleret tumorrelateret smerte.

  • BEMÆRK: Deltagere, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.
  • Symptomatiske læsioner, der kan ændres til palliativ strålebehandling (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimping) bør behandles før indskrivning. Deltagerne bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
  • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som atezolizumab og/eller bevacizumab.
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (> 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom eller multipel sklerose med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt: Udslæt skal dække <10 % af kropsoverfladearealet, Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider. Ingen forekomst af akutte forværringer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet. En stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Deltagere, der tester positive for HIV på tidspunktet for screeningen, er ikke kvalificerede på grund af den øgede risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion (kronisk eller akut), defineret som at have en positiv hepatitis B overflade antigen (HBsAg) test ved screening. Deltagere med en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerneantistof-test (HBcAb) ved screening er kvalificerede til undersøgelsen.
• Aktiv hepatitis C-virus (HCV)-infektion, defineret som en positiv HCV-antistoftest efterfulgt af en positiv HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen udføres kun for deltagere, der har en positiv HCV-antistoftest.
• Deltagere med aktiv tuberkulose vil blive udelukket.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom en New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra diagnosticering inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
• Anamnese med anden malignitet inden for 2 år før screening, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS på > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, ikke- melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.
• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer.
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine i løbet af undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Tidligere behandling med bevacizumab eller tidligere PD-L1 målrettet behandling.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin studiets forløb med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettiget til undersøgelsen.
  • Patienter på fysiologiske erstatningsdoser af steroider på mindre end 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt. Højere erstatningsdoser bør diskuteres med den overordnede PI for at afgøre, om patienten kan inkluderes i forsøget.
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i bevacizumab-formuleringen.
• Utilstrækkeligt kontrolleret arteriel hypertension (defineret som systolisk blodtryk [BP] > 150 mm Hg og/eller diastolisk BP > 100 mmHg), baseret på et gennemsnit på mindst tre BP-aflæsninger ved to eller flere sessioner. Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før cyklus 1 dag 1.
• Anamnese med hæmotyse (≥ 2,5 ml lyse rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før cyklus 1 dag 1.
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering).
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter cyklus 1 dag 1) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller aktuel eller nylig behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol.
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før cyklus 1 dag 1) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål (i modsætning til profylaktisk). Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR < 1,5 x ULN og aPTT er inden for normale grænser (i henhold til de institutionelle standarder) inden for 14 dage før cyklus 1 Dag 1. Profylaktisk brug lavmolekylært heparin (LMWH) (dvs. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt. Brugen af ​​direkte orale antikoagulerende behandlinger såsom dabigatran (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®) anbefales dog ikke på grund af blødningsrisiko.
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, GI-perforation eller intraabdominal byld inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1.
• Bevis på abdominal fri luft, der ikke forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb.
• Alvorligt, ikke-helende eller frigørende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.
• Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen.
• Anamnese med intraabdominal inflammatorisk proces inden for 6 måneder før cyklus 1 dag 1, inklusive, men ikke begrænset til, mavesår, diverticulitis eller colitis.
• Kronisk daglig behandling med et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID).
• Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.