PD-L1 疗法联合抗 VEGF 疗法治疗不可切除或转移性黑色素瘤的 II 期试验

纳入标准：

• 参与者必须具有经组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的 III 期或 IV 期皮肤黑色素瘤。
• 至少一份活检样本中的 PD-L1 染色呈阴性。
• 年龄 ≥ 18 岁
• ECOG 体能状态 ≤ 2（Karnofsky ≥60%，见附录 A）
• 参与者可能已经接受过任何数量的先前疗法来治疗其皮肤黑色素瘤，但不包括先前使用抗 PD-L1 治疗性抗体或贝伐珠单抗进行的治疗。
• 根据 RECIST v1.1，参与者必须患有可测量的疾病。
• 参与者必须有代表性的肿瘤标本用于探索性生物标志物研究。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 淋巴细胞计数 ≥ 500/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL，无粒细胞集落刺激因子支持
  • 血小板* ≥100,000/mcL
  • 血红蛋白* ≥9 g/dL
  • 血清胆红素≤1.5 x ULN，以下情况除外：患有已知吉尔伯特病的参与者：血清胆红素水平≤3x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构 ULN，以下情况除外： 有肝转移记录的参与者：AST 和 ALT ≤ 5 x ULN
  • 碱性磷酸酶 (ALP) ≤2.5 × 机构 ULN，但以下情况除外：
  • 记录有肝或骨转移的参与者：ALP ≤ 5 x ULN
  • 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 m2 用于肌酐水平高于机构正常水平的参与者。
  • 血清白蛋白 ≥ 2.5 g/dL
• 对于未接受抗凝治疗的参与者：INR 或 aPTT ≤1.5 ULN
• 蛋白尿 < 2+ 的尿液试纸（在第 1 周期第 1 天之前的 7 天内）。 在基线时通过试纸尿液分析发现蛋白尿≥ 2 + 的参与者应进行 24 小时尿液收集，并且必须在 24 小时内证明 < 1 g 蛋白质。 注意：参与者不能输血以满足此标准
• 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间和末次服用阿替利珠单抗后 5 个月，以及服用 atezolizumab 后 6 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用每年失败率 < 1% 的避孕方法最后一剂贝伐珠单抗。
• 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎术、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。
• 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
• 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意不捐献精子，定义如下：对于有生育潜力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须在生育期间保持禁欲或使用避孕套治疗期和最后一次阿替利珠单抗给药后 5 个月和最后一次贝伐珠单抗给药后 6 个月，以避免暴露胚胎。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 有症状、未经治疗或积极进展的 CNS 转移的参与者将被排除在外。 如果参与者有已知的中枢神经系统病变治疗史，只要满足以下所有标准，他们就有资格：
• 根据 RECIST v1.1，可测量的疾病必须存在于 CNS 之外。
• 参与者没有颅内出血或脊髓出血病史。
• 转移仅限于小脑或幕上区域（即没有转移到中脑、脑桥、延髓或脊髓）。
• 没有证据表明在完成 CNS 导向治疗和筛查性脑部扫描之间存在中间进展
• 参与者在研究治疗开始前 7 天内未接受立体定向放射治疗，或在研究治疗开始前 14 天内未接受全脑放射治疗。
• 参与者不需要持续使用皮质类固醇治疗 CNS 疾病。 允许以稳定剂量进行抗惊厥治疗。 筛查时新发现的中枢神经系统转移的无症状患者在接受放疗或手术后符合研究条件，无需重复筛查脑部扫描。
• 软脑膜病史。

• 不受控制的肿瘤相关疼痛。

  • 注意：需要止痛药的参与者必须在研究开始时接受稳定的治疗。
  • 应在入组前治疗适用于姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）。 参与者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有要求的最短恢复期。
  • 无症状的转移性病灶可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛并进一步生长（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部区域治疗。
• 归因于与atezolizumab和/或bevacizumab相似的化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 不受控制或有症状的高钙血症（> 1.5 mmol/L 离子钙或钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）

• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
  • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
  • 患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，牛皮癣关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：皮疹必须覆盖 <10% 的体表面积，疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部皮质类固醇，没有发生需要补骨脂素加紫外线的潜在病症的急性恶化。 在过去 12 个月内接受过放疗、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂或高效或口服皮质类固醇。
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。
• 在筛选时 HIV 检测呈阳性的参与者不符合条件，因为在接受骨髓抑制治疗时致命感染的风险会增加。
• 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（慢性或急性），定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性。 在筛选时 HBsAg 检测呈阴性且总乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测呈阳性的参与者有资格参加该研究。
• 活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染，定义为筛查时 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV RNA 检测呈阳性。 仅对 HCV 抗体检测呈阳性的参与者进行 HCV RNA 检测。
• 患有活动性结核病的参与者将被排除在外。
• 重大心血管疾病，如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或研究治疗开始前 3 个月内的脑血管意外、不稳定的心律失常或不稳定的心绞痛。
• 在研究治疗开始前 4 周内进行除诊断以外的重大外科手术，或预期在研究过程中需要进行重大外科手术。
• 筛选前 2 年内有其他恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计（例如，5 年 OS > 90%）的除外，例如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、原位导管癌或 I 期子宫癌。
• 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。
• 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗。 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中。
• 先前的同种异体干细胞或实体器官移植。
• 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或预计在研究过程中需要此类疫苗，或在最后一剂 atezolizumab 后 5 个月内接受过减毒活疫苗治疗。
• 在研究治疗开始前 28 天内接受研究性治疗。
• 既往接受过贝伐珠单抗治疗或既往接受过 PD-L1 靶向治疗。
• 在开始研究治疗之前的 4 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗。

• 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预计在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗研究过程，但以下情况除外：

  • 接受过急性低剂量全身免疫抑制药物治疗或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物治疗（例如 48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）符合研究条件。
  • 允许每天服用少于 10 毫克泼尼松当量的类固醇生理替代剂量的患者。 应与总体 PI 讨论更高的替代剂量，以确定患者是否可以纳入试验。
  • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏。
• 已知对贝伐珠单抗制剂的任何成分过敏或过敏。
• 动脉高血压控制不当（定义为收缩压 [BP] > 150 毫米汞柱和/或舒张压 > 100 毫米汞柱），基于两次或更多次疗程中至少三个血压读数的平均值。 允许进行抗高血压治疗以达到这些参数。
• 高血压危象或高血压脑病史。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 6 个月内发生重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或最近的外周动脉血栓形成）。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 1 个月内有咯血史（每次发作≥ 2.5 mL 鲜红色血液）。
• 出血素质或明显凝血病的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）。
• 当前或近期（第 1 周期第 1 天后 10 天内）使用阿司匹林（> 325 mg/天）或当前或近期使用双嘧啶、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑进行治疗。
• 当前或最近（第 1 周期第 1 天之前的 10 天内）使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂用于治疗目的（与预防相反）。 如果药剂的活性导致 INR < 1.5 x ULN 且 aPTT 在第 1 周期第 1 天之前的 14 天内处于正常范围内（根据机构标准），则允许为静脉通路装置的通畅进行预防性抗凝。 预防性使用允许使用低分子肝素 (LMWH)（即依诺肝素 40 毫克/天）。 然而，由于存在出血风险，不推荐使用直接口服抗凝剂治疗，例如达比加群 (Pradaxa®) 和利伐沙班 (Xarelto®)。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 6 个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿的病史。
• 腹腔内游离气体的证据不能用穿刺术或最近的外科手术来解释。
• 严重、未愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内进行过大手术或预计在研究期间需要大手术。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 6 个月内有腹腔内炎症过程的病史，包括但不限于消化性溃疡病、憩室炎或结肠炎。
• 使用非甾体类抗炎药 (NSAID) 进行长期日常治疗。
• 怀孕或哺乳，或打算在研究期间或末次服用阿替利珠单抗后 5 个月内和末次服用贝伐珠单抗后 6 个月内怀孕。 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性。