Fáze II studie terapie PD-L1 v kombinaci s anti-VEGF terapií u neresekovatelného nebo metastatického melanomu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný kožní melanom III. nebo IV.
• PD-L1 negativní barvení v alespoň jednom bioptickém vzorku.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)
• Účastníci mohli podstoupit libovolný počet předchozích terapií pro léčbu jejich kožního melanomu, s výjimkou předchozí léčby terapeutickými protilátkami anti-PD-L1 nebo bevacizumabem.
• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST v1.1.
• Účastníci musí mít k dispozici reprezentativní vzorek nádoru pro explorativní výzkum biomarkerů.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • počet lymfocytů ≥ 500/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
  • krevní destičky* ≥100 000/mcl
  • hemoglobin* ≥9 g/dl
  • sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN s následující výjimkou: účastníci se známou Gilbertovou chorobou: hladina sérového bilirubinu ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN, s následujícími výjimkami: Účastníci s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 × ULN
  • alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × institucionální ULN, s následujícími výjimkami:
  • účastníci s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5 x ULN
  • sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
  • sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
• Pro účastníky, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 ULN
• Měrka moči na proteinurii < 2+ (do 7 dnů před 1. cyklem 1. den). Účastníci, u kterých bylo na začátku vyšetření moči pomocí proužku zjištěno proteinurie ≥ 2 +, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat < 1 g proteinu za 24 hodin. Poznámka: Pro splnění tohoto kritéria nelze účastníkům podat transfuzi
• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinovat (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a 6 měsíců po poslední dávka bevacizumabu.
• Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
• Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Pro muže: souhlas se zachováním abstinence (zdržení se heterosexuálního styku) nebo používání kondomu a souhlas s upuštěním od darování spermatu, jak je definováno níže: S partnerkami v plodném věku nebo těhotnými partnerkami musí muži zůstat abstinovat nebo používat kondom během léčebné období a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu, aby se zabránilo expozici embrya. Muži se musí ve stejném období zdržet darování spermatu. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci se symptomatickými, neléčenými nebo aktivně progredujícími metastázami do CNS budou vyloučeni. Pokud má účastník známou anamnézu léčených lézí CNS, je způsobilý za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS.
• Účastník nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy.
• Metastázy jsou omezeny na cerebellum nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně nebo míchy).
• Neexistují žádné důkazy o přechodné progresi mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovým skenem mozku
• Účastník nedostal stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby nebo radioterapii celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
• Účastník nemá žádnou trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS. Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena. Asymptomatičtí pacienti s metastázami do CNS nově zjištěnými při screeningu jsou způsobilí pro studii po radioterapii nebo chirurgickém zákroku, bez nutnosti opakovat screeningový sken mozku.
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.

• Nekontrolovaná bolest související s nádorem.

  • POZNÁMKA: Účastníci vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.
  • Symptomatické léze upravitelné paliativní radioterapií (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující poškození nervů) by měly být léčeny před zařazením. Účastníci by se měli zotavit z účinků radiace. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.
  • Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné před zařazením.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako atezolizumab a/nebo bevacizumab.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo vápníku > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky: Vyrážka musí pokrývat <10 % plochy povrchu těla, Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností. Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen a ultrafialové záření. Radiace, methotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Účastníci s pozitivním testem na HIV v době screeningu nejsou způsobilí kvůli zvýšenému riziku smrtelných infekcí při léčbě dřeň-supresivní terapií.
• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (chronická nebo akutní), definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu. Do studie jsou způsobilí účastníci s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu.
• Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV), definovaná jako pozitivní test na protilátky HCV následovaný pozitivním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u účastníků, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky.
• Účastníci s aktivní tuberkulózou budou vyloučeni.
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
• Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Anamnéza jiné malignity během 2 let před screeningem, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letý OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, ne melanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii.
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny v průběhu studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Léčba zkoumanou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Předchozí léčba bevacizumabem nebo předchozí léčba cílená na PD-L1.
• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před zahájením studijní léčby.

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během průběh studia s následujícími výjimkami:

  • Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast) jsou způsobilé pro studii.
  • Pacienti s fyziologickými substitučními dávkami steroidů nižšími než 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleni. Vyšší substituční dávky by měly být prodiskutovány s celkovým PI, aby se určilo, zda může být pacient zařazen do studie.
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku lékové formy bevacizumabu.
• Nedostatečně kontrolovaná arteriální hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak [BP] > 150 mm Hg a/nebo diastolický TK > 100 mm Hg), založená na průměru alespoň tří hodnot TK při dvou nebo více sezeních. Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je povolena.
• Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1.
• Anamnéza hemoptýzy (≥ 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před cyklem 1, dnem 1.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace).
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od cyklu 1 Den 1) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo současná nebo nedávná léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem.
• Současné nebo nedávné (během 10 dnů před cyklem 1 Den 1) užívání plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických činidel pro terapeutické účely (na rozdíl od profylaktických). Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita látky vede k INR < 1,5 x ULN a aPTT je v normálních mezích (podle institucionálních standardů) během 14 dnů před cyklem 1 Den 1. Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (LMWH) (tj. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno. Použití přímých perorálních antikoagulačních terapií, jako je dabigatran (Pradaxa®) a rivaroxaban (Xarelto®), se však nedoporučuje kvůli riziku krvácení.
• Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle, GI perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1.
• Důkaz volného vzduchu v břiše, který nelze vysvětlit paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.
• Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti.
• Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před cyklem 1 Den 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.
• Anamnéza nitrobřišního zánětlivého procesu během 6 měsíců před cyklem 1 Den 1, včetně, ale bez omezení na uvedené, vředové choroby žaludku, divertikulitidy nebo kolitidy.
• Chronická denní léčba nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID).
• Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.