Badanie fazy II terapii PD-L1 w połączeniu z terapią anty-VEGF w nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniaku

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego czerniaka skóry z przerzutami lub nieoperacyjnego stopnia III lub IV.
• Negatywne barwienie PD-L1 w co najmniej jednej próbce biopsyjnej.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)
• Uczestnicy mogli otrzymać dowolną liczbę wcześniejszych terapii w celu leczenia ich czerniaka skóry, z wyłączeniem wcześniejszego leczenia terapeutycznymi przeciwciałami anty-PD-L1 lub bewacyzumabem.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1.
• Uczestnicy muszą mieć dostęp do reprezentatywnej próbki guza do eksploracyjnych badań biomarkerów.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • liczba limfocytów ≥ 500/ml
  • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów
  • płytki krwi* ≥100 000/ml
  • hemoglobina* ≥9 g/dl
  • stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x ULN z następującym wyjątkiem: uczestnicy ze stwierdzoną chorobą Gilberta: stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × GGN w placówce, z następującymi wyjątkami: Uczestnicy z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i ALT ≤5 x GGN
  • fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5 × ULN w placówce, z następującymi wyjątkami:
  • uczestnicy z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤ 5 x GGN
  • kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.
  • albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl
• Dla uczestników nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤1,5 ​​GGN
• Test paskowy moczu na białkomocz < 2+ (w ciągu 7 dni przed 1. cyklem, dzień 1.). Uczestnicy, u których na początku badania paskowego wykryto białkomocz ≥ 2+, powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać < 1 g białka w ciągu 24 godzin. Uwaga: Uczestnicy nie mogą być transfuzjowani, aby spełnić to kryterium
• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji o niepowodzeniu < 1% rocznie w okresie leczenia oraz przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu i 6 miesięcy po ostatnia dawka bewacyzumabu.
• Przykłady metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.
• Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami: W przypadku partnerek mogących zajść w ciążę lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy podczas w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu i 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu, aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy z objawowymi, nieleczonymi lub aktywnie postępującymi przerzutami do OUN zostaną wykluczeni. Jeśli uczestnik ma znaną historię leczonych uszkodzeń OUN, kwalifikuje się pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:
• Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST v1.1, musi być obecna poza OUN.
• Uczestnik nie miał historii krwotoku śródczaszkowego ani krwotoku do rdzenia kręgowego.
• Przerzuty są ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego).
• Nie ma dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym skanem mózgu
• Uczestnik nie otrzymał radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ani radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Uczestnik nie ma ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię choroby OUN. Dozwolona jest terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce. Bezobjawowi chorzy z nowo wykrytymi przerzutami do OUN podczas skriningu kwalifikują się do badania po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym, bez konieczności powtarzania skriningowego scyntygrafii mózgu.
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych.

• Niekontrolowany ból związany z guzem.

  • UWAGA: Uczestnicy wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stabilny schemat w momencie rozpoczęcia badania.
  • Zmiany objawowe, które można leczyć paliatywną radioterapią (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk na nerwy) należy leczyć przed włączeniem do badania. Uczestnicy powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.
  • Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból z dalszym wzrostem (np.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do atezolizumabu i (lub) bewacyzumabu.
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (> 1,5 mmol/L wapnia zjonizowanego lub wapnia > 12 mg/dL lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)

• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki: Wysypka musi pokrywać <10% powierzchni ciała, Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania. Brak występowania ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego. Promieniowanie, metotreksat, retinoidy, leki biologiczne, doustne inhibitory kalcyneuryny lub silne lub doustne kortykosteroidy w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Uczestnicy, którzy uzyskali pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV w czasie badania przesiewowego, nie kwalifikują się z powodu zwiększonego ryzyka śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego.
• Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekła lub ostra), zdefiniowana jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego. Do badania kwalifikują się uczestnicy z ujemnym wynikiem testu HBsAg i dodatnim wynikiem testu na całkowite przeciwciała przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego.
• Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), zdefiniowana jako dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, po którym następuje dodatni wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego. Test HCV RNA zostanie przeprowadzony tylko dla uczestników, którzy mają pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał HCV.
• Uczestnicy z czynną gruźlicą zostaną wykluczeni.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa.
• Poważny zabieg chirurgiczny inny niż w celu postawienia diagnozy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem tych z znikomym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. 5-letnie OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nie- czerniak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I.
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem lub wcześniejsza terapia ukierunkowana na PD-L1.
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas toku studiów, z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową dawkę impulsową ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48 godzin kortykosteroidów w przypadku alergii na kontrast) kwalifikują się do badania.
  • Pacjenci otrzymujący fizjologiczne zastępcze dawki steroidów mniejsze niż 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dopuszczeni. Wyższe dawki zastępcze należy omówić z ogólnym PI, aby ustalić, czy pacjenta można włączyć do badania.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu bewacyzumabu.
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi [BP] > 150 mm Hg i/lub rozkurczowe BP > 100 mm Hg), na podstawie średniej z co najmniej trzech odczytów BP podczas dwóch lub więcej sesji. Dozwolona jest terapia przeciwnadciśnieniowa w celu osiągnięcia tych parametrów.
• Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1.
• Krwioplucie w wywiadzie (≥ 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed 1. cyklem Dzień 1.
• Dowody skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego).
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od dnia 1. cyklu 1) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę) lub obecne lub niedawne leczenie dipiramidolem, tiklopidyną, klopidogrelem i cilostazolem.
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed 1. dniem 1. cyklu) stosowanie doustnych lub pozajelitowych leków przeciwkrzepliwych lub leków trombolitycznych w pełnej dawce w celach terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych). Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja mająca na celu udrożnienie urządzeń do dostępu żylnego pod warunkiem, że działanie leku spowoduje, że INR < 1,5 x ULN oraz aPTT mieści się w granicach normy (zgodnie ze standardami danej instytucji) w ciągu 14 dni przed cyklem 1. Dzień 1. Stosowanie profilaktyczne dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) (tj. enoksaparyna 40 mg/dobę). Jednak stosowanie bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych, takich jak dabigatran (Pradaxa®) i rywaroksaban (Xarelto®) nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwawienia.
• Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1. Dzień 1.
• Dowody na obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej, którego nie można wytłumaczyć paracentezą ani niedawnym zabiegiem chirurgicznym.
• Poważna, niegojąca się lub pękająca rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1 Dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Historia procesu zapalnego w obrębie jamy brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1, w tym między innymi choroba wrzodowa, zapalenie uchyłka lub zapalenie okrężnicy.
• Przewlekłe codzienne leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ).
• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki bewacyzumabu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.