Eine Phase-II-Studie zur PD-L1-Therapie in Kombination mit einer Anti-VEGF-Therapie bei inoperablem oder metastasiertem Melanom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables Hautmelanom im Stadium III oder IV haben.
• PD-L1-negative Färbung in mindestens einer Biopsieprobe.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)
• Die Teilnehmer haben möglicherweise eine beliebige Anzahl vorheriger Therapien zur Behandlung ihres Hautmelanoms erhalten, mit Ausnahme einer vorherigen Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-L1-Antikörpern oder Bevacizumab.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 haben.
• Den Teilnehmern muss eine repräsentative Tumorprobe für die explorative Biomarkerforschung zur Verfügung stehen.

• Die Teilnehmer müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Lymphozytenzahl ≥ 500/mcL
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL ohne Unterstützung durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor
  • Blutplättchen* ≥100.000/mcL
  • Hämoglobin* ≥9 g/dl
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN mit folgender Ausnahme: Teilnehmer mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubinspiegel ≤ 3x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutioneller ULN, mit folgenden Ausnahmen: Teilnehmer mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5 x ULN
  • alkalische Phosphatase (ALP) ≤2,5 × institutioneller ULN, mit folgenden Ausnahmen:
  • Teilnehmer mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
• Für Teilnehmer, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT ≤1,5 ​​ULN
• Urinmessstab für Proteinurie < 2+ (innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1). Bei Teilnehmern, bei denen bei der Teststreifen-Urinanalyse zu Studienbeginn eine Proteinurie von ≥ 2+ festgestellt wurde, sollte 24 Stunden lang Urin gesammelt werden und innerhalb von 24 Stunden muss ein Proteingehalt von < 1 g nachgewiesen werden. Hinweis: Teilnehmer können nicht transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis sowie 6 Monate danach letzte Dosis Bevacizumab.
• Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.
• Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Für Männer: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder ein Kondom zu verwenden, und Zustimmung, keine Samenzellen zu spenden, wie unten definiert: Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis und 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit symptomatischen, unbehandelten oder aktiv fortschreitenden ZNS-Metastasen werden ausgeschlossen. Wenn bei einem Teilnehmer eine bekannte Vorgeschichte von behandelten ZNS-Läsionen bekannt ist, ist er teilnahmeberechtigt, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:
• Eine messbare Krankheit muss gemäß RECIST v1.1 außerhalb des ZNS vorliegen.
• Der Teilnehmer hatte keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
• Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region beschränkt (d. h. keine Metastasen auf das Mittelhirn, die Pons, das Mark oder das Rückenmark).
• Es gibt keine Hinweise auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und dem Screening-Gehirnscan
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine stereotaktische Strahlentherapie oder innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine Ganzhirn-Strahlentherapie erhalten.
• Der Teilnehmer hat keinen dauerhaften Bedarf an Kortikosteroiden zur Therapie einer ZNS-Erkrankung. Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig. Asymptomatische Patienten mit ZNS-Metastasen, die beim Screening neu entdeckt wurden, sind nach einer Strahlentherapie oder Operation für die Studie geeignet, ohne dass der Screening-Gehirnscan wiederholt werden muss.
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung.

• Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz.

  • HINWEIS: Teilnehmer, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten.
  • Symptomatische Läsionen, die durch eine palliative Strahlentherapie behandelbar sind (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), sollten vor der Einschreibung behandelt werden. Die Teilnehmer sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholt haben. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungsdauer.
  • Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich Funktionsdefizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Einschreibung für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Atezolizumab und/oder Bevacizumab zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Kalzium oder Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)

• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose mit folgenden Ausnahmen:

  • Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten.
  • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten.
  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind: Der Ausschlag muss <10 % der Körperoberfläche bedecken. Die Krankheit ist zu Beginn gut unter Kontrolle und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide. Es treten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus Ultraviolett erfordern. Eine Bestrahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate.
• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Teilnehmer, die zum Zeitpunkt des Screenings positiv auf HIV getestet wurden, sind aufgrund des erhöhten Risikos tödlicher Infektionen bei Behandlung mit einer knochenmarksuppressiven Therapie von der Teilnahme ausgeschlossen.
• Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut), definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening. Teilnehmer mit einem negativen HBsAg-Test und einem positiven Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörpertest (HBcAb) beim Screening sind für die Studie geeignet.
• Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Teilnehmern durchgeführt, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben.
• Teilnehmer mit aktiver Tuberkulose werden ausgeschlossen.
• Bedeutende Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie eine Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris.
• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme derjenigen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS von > 90 %), wie z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, nicht Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperlichen Untersuchungsbefunde oder klinischen Laborbefunde, die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen.
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation.
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs im Verlauf der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab.
• Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Vorherige Behandlung mit Bevacizumab oder vorherige gezielte PD-L1-Therapie.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung eines Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während dieser Zeit des Studienverlaufs, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit physiologischen Ersatzdosen von Steroiden von weniger als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zugelassen. Höhere Ersatzdosen sollten mit dem Gesamtleiter besprochen werden, um festzustellen, ob der Patient in die Studie einbezogen werden kann.
  • Für die Studie sind Patienten geeignet, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Bevacizumab-Formulierung.
• Unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck [BP] > 150 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), basierend auf einem Durchschnitt von mindestens drei Blutdruckmessungen in zwei oder mehr Sitzungen. Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie.
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1.
• Vorgeschichte einer Hämoptyse (≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb eines Monats vor Zyklus 1, Tag 1.
• Hinweise auf eine Blutungsdiathese oder eine signifikante Koagulopathie (bei fehlender therapeutischer Antikoagulation).
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder aktuelle oder kürzliche Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol.
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1) Anwendung oraler oder parenteraler Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken (im Gegensatz zur Prophylaxe). Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit venöser Zugangsgeräte ist zulässig, sofern die Aktivität des Wirkstoffs zu einem INR < 1,5 x ULN führt und die aPTT innerhalb der normalen Grenzen (gemäß den institutionellen Standards) innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, liegt. Prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (LMWH) (d. h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist zulässig. Der Einsatz direkter oraler Antikoagulanzien wie Dabigatran (Pradaxa®) und Rivaroxaban (Xarelto®) wird jedoch aufgrund des Blutungsrisikos nicht empfohlen.
• Anamnese einer Bauch- oder tracheoösophagealen Fistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1.
• Hinweise auf freie Bauchluft, die nicht durch eine Parazentese oder einen kürzlich erfolgten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.
• Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.
• Vorgeschichte eines intraabdominellen Entzündungsprozesses innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Magengeschwüre, Divertikulitis oder Kolitis.
• Chronische tägliche Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum (NSAID).
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigen, während der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis und 6 Monaten nach der letzten Bevacizumab-Dosis schwanger zu werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen.