Испытание фазы II терапии PD-L1 в сочетании с терапией анти-VEGF при нерезектабельной или метастатической меланоме

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную метастатическую или нерезектабельную меланому кожи III или IV стадии.
• Отрицательное окрашивание PD-L1 по крайней мере в одном образце биопсии.
• Возраст ≥ 18 лет
• Функциональный статус по ECOG ≤ 2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)
• Участники могли пройти любое количество предшествующих терапий для лечения меланомы кожи, за исключением предшествующего лечения терапевтическими антителами против PD-L1 или бевацизумабом.
• Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1.
• Участники должны иметь репрезентативный образец опухоли для исследовательского исследования биомаркеров.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
  • тромбоциты* ≥100 000/мкл
  • гемоглобин* ≥9 г/дл
  • билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN, за следующим исключением: участники с известной болезнью Жильбера: уровень билирубина сыворотки ≤ 3x ULN
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН учреждения, за следующими исключениями: Участники с документально подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН
  • щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5 × ВГН учреждения, за следующими исключениями:
  • участники с подтвержденными метастазами в печень или кости: ALP ≤ 5 x ULN
  • креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше установленной нормы.
  • сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл
• Для участников, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤1,5 ​​ВГН.
• Тест-полоска для мочи на протеинурию < 2+ (в течение 7 дней до цикла 1, день 1). Участники, у которых в исходном анализе мочи с полосками для определения уровня мочи обнаружена протеинурия ≥ 2+, должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать < 1 г белка за 24 часа. Примечание. Участники не могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию.
• Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и 6 месяцев после последняя доза бевацизумаба.
• Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1 % в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
• Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Для мужчин: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: с женщинами-партнерами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив во время период лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники с симптоматическими, нелечеными или активно прогрессирующими метастазами в ЦНС будут исключены. Если у участника есть известная история леченных поражений ЦНС, они имеют право на участие при условии соблюдения всех следующих критериев:
• Поддающееся измерению заболевание, согласно RECIST v1.1, должно присутствовать за пределами ЦНС.
• У участника нет истории внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
• Метастазы ограничены мозжечком или супратенториальной областью (т. е. нет метастазов в средний мозг, мост, продолговатый мозг или спинной мозг).
• Нет доказательств промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым сканированием мозга.
• Участник не получал стереотаксическую лучевую терапию в течение 7 дней до начала исследуемого лечения или лучевую терапию всего мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• У участника нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС. Разрешена противосудорожная терапия в стабильной дозе. Бессимптомные пациенты с впервые обнаруженными при скрининге метастазами в ЦНС имеют право на участие в исследовании после лучевой терапии или хирургического вмешательства, при этом нет необходимости повторять скрининговое сканирование головного мозга.
• Лептоменингеальная болезнь в анамнезе.

• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Участники, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент начала исследования.
  • Симптоматические поражения, поддающиеся лечению паллиативной лучевой терапией (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), следует лечить до включения в исследование. Участники должны оправиться от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен.
  • Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с атезолизумабом и/или бевацизумабом.
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или кальция > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН)

• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз со следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий: сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела, Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности. Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих псоралена и ультрафиолета. Лучевая терапия, метотрексат, ретиноиды, биологические препараты, пероральные ингибиторы кальциневрина или сильнодействующие или пероральные кортикостероиды в течение предшествующих 12 месяцев.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Участники с положительным результатом теста на ВИЧ во время скрининга не допускаются из-за повышенного риска летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
• Активная инфекция вируса гепатита В (HBV) (хроническая или острая), определяемая как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) при скрининге. Участники с отрицательным результатом теста на HBsAg и положительным тестом на общее ядро ​​антител к гепатиту В (HBcAb) при скрининге имеют право на участие в исследовании.
• Активная инфекция вируса гепатита С (HCV), определяемая как положительный тест на антитела к HCV с последующим положительным тестом на РНК HCV при скрининге. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для участников с положительным тестом на антитела к ВГС.
• Участники с активным туберкулезом будут исключены.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание класса II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Серьезная хирургическая процедура, не связанная с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований в течение 2 лет до скрининга, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, не- меланома, рак кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Предварительная аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине в ходе исследования или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Предшествующее лечение бевацизумабом или предшествующая таргетная терапия PD-L1.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до начала исследуемого лечения.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время течение обучения, за следующими исключениями:

  • Пациенты, получавшие неотложные низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48 часов кортикостероидов при аллергии на контраст) подходят для исследования.
  • Допускаются пациенты, получающие физиологические заместительные дозы стероидов менее 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона. Более высокие заместительные дозы следует обсудить с общим ИП, чтобы определить, можно ли включить пациента в исследование.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
• Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту препарата бевацизумаб.
• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление [АД] > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.), основанная на среднем значении не менее трех измерений АД за два или более сеансов. Допускается антигипертензивная терапия для достижения этих показателей.
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1.
• Кровохарканье в анамнезе (≥ 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до цикла 1, день 1.
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней цикла 1, день 1) использование аспирина (> 325 мг/день) или текущее или недавнее лечение дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом и цилостазолом.
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней до цикла 1, день 1) использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических целях (в отличие от профилактических). Профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к МНО < 1,5 x ВГН и АЧТВ в пределах нормы (в соответствии с установленными стандартами) в течение 14 дней до 1-го цикла. День 1. Профилактическое применение разрешен низкомолекулярный гепарин (НМГ) (например, эноксапарин 40 мг/день). Однако применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран (Прадакса®) и ривароксабан (Ксарелто®), не рекомендуется из-за риска кровотечения.
• История абдоминального или трахеопищеводного свища, перфорации ЖКТ или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1.
• Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не объясненное парацентезом или недавним хирургическим вмешательством.
• Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1 или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
• Интраабдоминальный воспалительный процесс в анамнезе в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1, включая, помимо прочего, язвенную болезнь, дивертикулит или колит.
• Постоянное ежедневное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).
• Беременные или кормящие грудью, или планирующие забеременеть во время исследования или в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба и 6 месяцев после приема последней дозы бевацизумаба. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.