En fase II-studie av PD-L1-terapi kombinert med anti-VEGF-terapi ved uoperabelt eller metastatisk melanom

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller ikke-opererbart stadium III eller IV kutant melanom.
• PD-L1 negativ farging i minst én biopsiprøve.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)
• Deltakerne kan ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere terapier for behandling av deres kutane melanom, unntatt tidligere behandling med anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller bevacizumab.
• Deltakere må ha målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1.
• Deltakerne må ha tilgjengelig en representativ tumorprøve for utforskende biomarkørforskning.

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • lymfocyttantall ≥ 500/mcL
  • absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
  • blodplater* ≥100 000/mcL
  • hemoglobin* ≥9 g/dL
  • serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN med følgende unntak: deltakere med kjent Gilberts sykdom: serumbilirubinnivå ≤ 3x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell ULN, med følgende unntak: Deltakere med dokumenterte levermetastaser: AST og ALT ≤ 5 x ULN
  • alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × institusjonell ULN, med følgende unntak:
  • deltakere med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
  • serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
  • serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
• For deltakere som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤1,5 ​​ULN
• Urinpeilestav for proteinuri < 2+ (innen 7 dager før syklus 1 dag 1). Deltakere som oppdages å ha ≥ 2 + proteinuri ved peilepinneurinalyse ved baseline bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere < 1 g protein i løpet av 24 timer. Merk: Deltakere kan ikke transfuseres for å oppfylle dette kriteriet
• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab, og 6 måneder etter siste dose bevacizumab.
• Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
• Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor: Med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab og 6 måneder etter siste dose bevacizumab, for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere med symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende CNS-metastaser vil bli ekskludert. Hvis en deltaker har en kjent historie med behandlede CNS-lesjoner, er de kvalifisert forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:
• Målbar sykdom, i henhold til RECIST v1.1, må være tilstede utenfor CNS.
• Deltakeren har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning.
• Metastaser er begrenset til lillehjernen eller den supratentoriale regionen (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmarg).
• Det er ingen bevis for midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening av hjerneskanningen
• Deltakeren har ikke mottatt stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling eller helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
• Deltakeren har ingen løpende behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sykdom. Antikonvulsiv behandling med stabil dose er tillatt. Asymptomatiske pasienter med CNS-metastaser nylig oppdaget ved screening er kvalifisert for studien etter å ha mottatt strålebehandling eller kirurgi, uten behov for å gjenta screening-hjerneskanningen.
• Historie om leptomeningeal sykdom.

• Ukontrollert tumorrelatert smerte.

  • MERK: Deltakere som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart.
  • Symptomatiske lesjoner som kan endres til palliativ strålebehandling (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) bør behandles før påmelding. Deltakerne bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.
  • Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte med videre vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er aktuelt før innrullering.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som atezolizumab og/eller bevacizumab.
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (> 1,5 mmol/L ionisert kalsium eller kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrom, Guillas syndrom. eller multippel sklerose med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt: Utslett må dekke <10 % av kroppsoverflaten, Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider. Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett. En stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider innen de siste 12 månedene.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT). Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Deltakere som tester positivt for HIV på tidspunktet for screening er ikke kvalifisert på grunn av økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Aktiv hepatitt B virus (HBV) infeksjon (kronisk eller akutt), definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening. Deltakere med en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistoff-test (HBcAb) ved screening er kvalifisert for studien.
• Aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, definert som en positiv HCV-antistofftest etterfulgt av en positiv HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen vil kun bli utført for deltakere som har en positiv HCV-antistofftest.
• Deltakere med aktiv tuberkulose vil bli ekskludert.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom, som en New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
• Større kirurgisk prosedyre annet enn for diagnose innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien.
• Anamnese med annen malignitet innen 2 år før screening, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS på > 90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke- melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft.
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon.
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine i løpet av studien eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
• Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
• Tidligere behandling med bevacizumab eller tidligere PD-L1 målrettet behandling.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (det som er kortest) før oppstart av studiebehandlingen.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering. studieløpet, med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien.
  • Pasienter på fysiologiske erstatningsdoser av steroider mindre enn 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt. Høyere erstatningsdoser bør diskuteres med den generelle PI for å avgjøre om pasienten kan inkluderes i studien.
  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i bevacizumab-formuleringen.
• Utilstrekkelig kontrollert arteriell hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk [BP] > 150 mm Hg og/eller diastolisk BP >100 mmHg), basert på et gjennomsnitt på minst tre BP-avlesninger ved to eller flere økter. Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parametrene er tillatt.
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før syklus 1 dag 1.
• Anamnese med hemoptyse (≥ 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før syklus 1 dag 1.
• Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter syklus 1 dag 1) bruk av aspirin (> 325 mg/dag) eller nåværende eller nylig behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol.
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager før syklus 1 dag 1) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutiske formål (i motsetning til profylaktisk). Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venetilgangsutstyr er tillatt forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR < 1,5 x ULN og aPTT er innenfor normale grenser (i henhold til institusjonelle standarder) innen 14 dager før syklus 1 Dag 1. Profylaktisk bruk lavmolekylært heparin (LMWH) (dvs. enoksaparin 40 mg/dag) er tillatt. Bruk av direkte orale antikoagulasjonsbehandlinger som dabigatran (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®) anbefales imidlertid ikke på grunn av blødningsrisiko.
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, GI-perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før syklus 1 dag 1.
• Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre.
• Alvorlig, ikke-helende eller dehiscing sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd.
• Større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før syklus 1 dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien.
• Anamnese med intraabdominal inflammatorisk prosess innen 6 måneder før syklus 1 dag 1, inkludert, men ikke begrenset til, magesårsykdom, divertikulitt eller kolitt.
• Kronisk daglig behandling med et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID).
• Gravid eller ammende, eller har tenkt å bli gravid under studien eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab og 6 måneder etter siste dose bevacizumab. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.