Vaiheen II koe PD-L1-hoidosta yhdistettynä anti-VEGF-hoitoon ei-leikkauskelpoisessa tai metastaattisessa melanoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla tulee olla histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen tai ei-leikkausvaiheen III tai IV ihomelanooma.
• PD-L1-negatiivinen värjäys ainakin yhdessä biopsianäytteessä.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2 (Karnofsky ≥60 %, katso liite A)
• Osallistujat ovat saattaneet saada minkä tahansa määrän aikaisempia hoitoja ihomelanooman hoitoon, lukuun ottamatta aiempaa hoitoa anti-PD-L1-terapeuttisilla vasta-aineilla tai bevasitsumabilla.
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan.
• Osallistujilla on oltava saatavilla edustava kasvainnäyte tutkivaa biomarkkeritutkimusta varten.

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • lymfosyyttien määrä ≥ 500/mcL
  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
  • verihiutaleet* ≥100 000/mcL
  • hemoglobiini* ≥9 g/dl
  • seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN seuraavalla poikkeuksella: osallistujat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiinitaso ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × laitoksen ULN seuraavin poikkeuksin: Osallistujat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: AST ja ALT ≤ 5 x ULN
  • alkalinen fosfataasi (ALP) ≤2,5 × laitoksen ULN seuraavin poikkeuksin:
  • osallistujat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≤ 5 x ULN
  • seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN TAI kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m2 osallistujille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin.
  • seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl
• Osallistujat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤1,5 ​​ULN
• Virtsan mittatikku proteinuriaan < 2+ (7 päivän sisällä ennen sykliä 1 päivä 1). Osallistujien, joilla on ≥ 2 + proteinuria mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys, ja heidän on osoitettava < 1 g proteiinia 24 tunnissa. Huomautus: Osallistujia ei voida siirtää tämän kriteerin täyttämiseksi
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen ja 6 kuukautta hoidon jälkeen. viimeinen annos bevasitsumabia.
• Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohdinsidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
• Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Miehet: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään kondomia ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty: Hedelmällisessä iässä olevien tai raskaana olevien naispuolisten kumppanien kanssa miesten on pysyttävä pidättyväisyydestä tai käytettävä kondomia hoitojakson ajan ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen ja 6 kuukauden ajan viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen alkion paljastamisen välttämiseksi. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joilla on oireenmukaisia, hoitamattomia tai aktiivisesti eteneviä keskushermoston etäpesäkkeitä, suljetaan pois. Jos osallistujalla on tiedossa ollut hoidettuja keskushermostovaurioita, hän on kelvollinen, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:
• Mitattavissa olevan sairauden RECIST v1.1:n mukaan on oltava keskushermoston ulkopuolella.
• Osallistujalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa.
• Etäpesäkkeet rajoittuvat pikkuaivoon tai supratentoriaaliseen alueeseen (eli etäpesäkkeitä ei ole keskiaivoon, silmään, ydinytimeen tai selkäytimeen).
• Ei ole näyttöä väliaikaisesta etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulonta-aivotutkimuksen välillä
• Osallistuja ei ole saanut stereotaktista sädehoitoa 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista tai kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Osallistujalla ei ole jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona. Antikonvulsanttihoito vakaalla annoksella on sallittu. Oireettomat potilaat, joilla on äskettäin seulonnassa havaittuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat osallistua tutkimukseen sädehoidon tai leikkauksen jälkeen, eikä seulontaaivokuvausta tarvitse toistaa.
• Leptomeningeaalisen sairauden historia.

• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu.

  • HUOMAUTUS: Kipulääkitystä tarvitsevien osallistujien on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.
  • Oireiset leesiot, jotka voidaan sovittaa palliatiiviseen sädehoitoon (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), tulee hoitaa ennen tutkimukseen osallistumista. Osallistujien tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita.
  • Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun myötä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallista hoitoa ennen osallistumista.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin atetsolitsumabi ja/tai bevasitsumabi.
• Hallitsematon tai oireinen hyperkalsemia (> 1,5 mmol/l ionisoitua kalsiumia tai kalsiumia > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: ihottuman tulee peittää <10 % kehon pinta-alasta, Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja. Psoraleenia ja ultraviolettisäteilyä vaativia perussairauksia ei esiinny. Sädehoito, metotreksaatti, retinoidit, biologiset aineet, suun kautta otettavat kalsineuriinin estäjät tai korkeatehoiset tai oraaliset kortikosteroidit edellisten 12 kuukauden aikana.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
• Osallistujat, joiden HIV-testi on positiivinen seulonnan aikana, eivät ole kelvollisia, koska riski saada tappavia infektioita kasvaa, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio (krooninen tai akuutti), joka määritellään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenitestiksi (HBsAg) seulonnassa. Osallistujat, joilla on negatiivinen HBsAg-testi ja positiivinen kokonaishepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) seulonnassa, voivat osallistua tutkimukseen.
• Aktiivinen C-hepatiittivirusinfektio (HCV), joka määritellään positiiviseksi HCV-vasta-ainetestiksi, jota seuraa positiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa. HCV RNA -testi suoritetaan vain osallistujille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.
• Osallistujat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi, suljetaan pois.
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin luokan II tai sitä suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris.
• Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana.
• Anamneesissa muita pahanlaatuisia kasvaimia 2 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta niitä, joilla on vähäinen etäpesäkkeiden tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei- melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, ductal carcinoma in situ tai I vaiheen kohtusyöpä.
• Vakava infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
• Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.
• Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Aiempi hoito bevasitsumabilla tai aikaisempi PD-L1-kohdennettu hoito.
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-α-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi aikana tutkimuksen kulku seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annos systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergian hoitoon) ovat kelvollisia tutkimukseen.
  • Potilaat, jotka saavat fysiologisia korvausannoksia steroideja alle 10 mg päivittäisen prednisoniekvivalentin, ovat sallittuja. Suuremmista korvausannoksista tulee keskustella yleisen PI:n kanssa sen määrittämiseksi, voidaanko potilas ottaa mukaan tutkimukseen.
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
• Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle.
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin bevasitsumabivalmisteen aineosalle.
• Riittämättömästi hallittu valtimoverenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi [BP] > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg), joka perustuu keskimäärin vähintään kolmeen verenpainelukemaan kahdessa tai useammassa istunnossa. Verenpainetta alentava hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittu.
• Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen sykliä 1, päivä 1.
• Aiempi hemoptyysi (≥ 2,5 ml kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä ennen sykliä 1, päivä 1.
• Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (terapeuttisen antikoagulantin puuttuessa).
• Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä syklin 1 päivästä 1) aspiriinin käyttö (> 325 mg/vrk) tai nykyinen tai äskettäinen hoito dipyramidolilla, tiklopidiinilla, klopidogreelilla ja silostatsolilla.
• Nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä ennen syklin 1 päivää 1) täysiannoksisten oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttiseen tarkoitukseen (toisin kuin profylaktinen). Ennaltaehkäisevä antikoagulantti laskimonsisäisten laitteiden läpinäkyvyyden vuoksi on sallittua edellyttäen, että aineen aktiivisuus johtaa INR:iin < 1,5 x ULN ja aPTT on normaalirajoissa (laitosstandardien mukaan) 14 päivän sisällä ennen sykliä 1 päivää 1. Ennaltaehkäisevä käyttö pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH) (eli enoksapariini 40 mg/vrk) on sallittu. Suoran oraalisen antikoagulanttihoidon, kuten dabigatraanin (Pradaxa®) ja rivaroksabaanin (Xarelto®), käyttöä ei kuitenkaan suositella verenvuotoriskin vuoksi.
• Aiempi vatsan tai henkitorven fistula, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden aikana ennen sykliä 1 Päivä 1.
• Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei selitä paracenteesi tai äskettäinen kirurginen toimenpide.
• Vakava, ei-parantuva tai irtoava haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma.
• Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana.
• Anamneesi vatsansisäinen tulehdusprosessi 6 kuukauden aikana ennen sykliä 1 päivää 1, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, peptinen haavasairaus, divertikuliitti tai koliitti.
• Krooninen päivittäinen hoito ei-steroidisella tulehduskipulääkkeellä (NSAID).
• Raskaana tai imetyksen aikana tai aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisestä atetsolitsumabiannoksesta ja 6 kuukauden kuluessa viimeisestä bevasitsumabiannoksesta. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.