절제불가능 또는 전이성 흑색종에서 PD-L1 요법과 항-VEGF 요법을 병용한 임상 2상 시험

포함 기준:

• 참여자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능한 3기 또는 4기 피부 흑색종이 있어야 합니다.
• 적어도 하나의 생검 샘플에서 PD-L1 음성 염색.
• 연령 ≥ 18세
• ECOG 수행도 ≤ 2(Karnofsky ≥60%, 부록 A 참조)
• 참가자는 항-PD-L1 치료 항체 또는 베바시주맙을 사용한 이전 치료를 제외하고 피부 흑색종 치료를 위해 이전에 여러 가지 치료를 받았을 수 있습니다.
• 참가자는 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• 참가자는 탐색적 바이오마커 연구를 위한 대표적인 종양 표본을 사용할 수 있어야 합니다.

• 참가자는 아래에 정의된 대로 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 림프구 수 ≥ 500/mcL
  • 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없이 절대 호중구 수 ≥ 1,500/mcL
  • 혈소판* ≥100,000/mcL
  • 헤모글로빈* ≥9g/dL
  • 다음을 제외하고 혈청 빌리루빈 ≤1.5 x ULN: 알려진 길버트병이 있는 참가자: 혈청 빌리루빈 수치 ≤ 3x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 기관 ULN, 다음은 예외: 문서화된 간 전이가 있는 참가자: AST 및 ALT ≤ 5 x ULN
  • 알칼리성 포스파타제(ALP) ≤2.5 × 기관 ULN, 다음 예외:
  • 문서화된 간 또는 뼈 전이가 있는 참가자: ALP ≤ 5 x ULN
  • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 60 mL/min/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 참가자의 경우 m2.
  • 혈청 알부민 ≥ 2.5g/dL
• 항응고 치료를 받지 않는 참가자의 경우: INR 또는 aPTT ≤1.5 ULN
• 단백뇨에 대한 소변 딥스틱 < 2+(주기 1 1일 전 7일 이내). 베이스라인에서 계량봉 소변 검사에서 ≥ 2 + 단백뇨가 발견된 참가자는 24시간 소변 수집을 거쳐야 하며 24시간 동안 < 1g의 단백질을 입증해야 합니다. 참고: 참가자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈을 받을 수 없습니다.
• 가임기 여성의 경우: 치료 기간 동안 및 아테졸리주맙 마지막 투여 후 5개월 동안, 그리고 이 약 투여 후 6개월 동안 실패율이 연간 1% 미만인 피임 방법을 금욕(이성간 성교 자제)하거나 피임 방법을 사용하는 데 동의 베바시주맙의 마지막 용량.
• 실패율이 연간 1% 미만인 피임 방법의 예로는 양측 난관 결찰술, 남성 불임술, 배란을 억제하는 호르몬 피임법, 호르몬 방출 자궁 내 장치 및 구리 자궁 내 장치가 있습니다.
• 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
• 남성의 경우: 금욕(이성간 성관계 자제) 또는 콘돔 사용에 대한 동의 및 아래에 정의된 정자 기증을 삼가는 동의 배아 노출을 피하기 위해 치료 기간 및 아테졸리주맙 마지막 투여 후 5개월 및 베바시주맙 마지막 투여 후 6개월 동안. 남성은 이 같은 기간 동안 정자 기증을 삼가야 합니다. 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.

제외 기준:

• 증상이 있거나 치료를 받지 않았거나 활발하게 진행 중인 CNS 전이가 있는 참가자는 제외됩니다. 참가자가 치료된 CNS 병변의 알려진 이력이 있는 경우 다음 기준을 모두 충족하는 경우 자격이 있습니다.
• RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병은 CNS 외부에 존재해야 합니다.
• 참가자는 두개내 출혈 또는 척수 출혈의 병력이 없습니다.
• 전이는 소뇌 또는 천막상부 영역으로 제한됩니다(즉, 중뇌, 뇌교, 수질 또는 척수에 대한 전이 없음).
• CNS 지시 치료의 완료와 스크리닝 뇌 스캔 사이에 중간 진행의 증거는 없습니다.
• 참가자는 연구 치료 시작 전 7일 이내에 정위 방사선 요법 또는 연구 치료 시작 전 14일 이내에 전뇌 방사선 요법을 받지 않았습니다.
• 참가자는 CNS 질환에 대한 요법으로 코르티코스테로이드에 대한 지속적인 요구 사항이 없습니다. 안정적인 용량의 항경련제 치료가 허용됩니다. 스크리닝에서 새로 발견된 CNS 전이가 있는 무증상 환자는 방사선 요법 또는 수술을 받은 후 스크리닝 뇌 스캔을 반복할 필요 없이 연구 대상이 됩니다.
• 연수막 질환의 병력.

• 제어되지 않는 종양 관련 통증.

  • 참고: 진통제가 필요한 참가자는 연구 시작 시 안정적인 요법을 받아야 합니다.
  • 완화 방사선 요법으로 교정할 수 있는 증상이 있는 병변(예: 뼈 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이)은 등록 전에 치료해야 합니다. 참가자는 방사선의 영향으로부터 회복되어야 합니다. 필요한 최소 복구 기간은 없습니다.
  • 추가 성장과 함께 기능적 결손 또는 난치성 통증을 유발할 가능성이 있는 무증상 전이성 병변(예: 현재 척수 압박과 관련되지 않은 경막외 전이)은 등록 전에 적절한 경우 국소 치료를 위해 고려되어야 합니다.
• 아테졸리주맙 및/또는 베바시주맙과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
• 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증(> 1.5mmol/L 이온화 칼슘 또는 칼슘 > 12mg/dL 또는 보정된 혈청 칼슘 > ULN)

• 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군을 포함하되 이에 국한되지 않는 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활성 또는 병력 , 또는 다음을 제외하고 다발성 경화증:

  • 갑상선 대체 호르몬을 복용하고 있는 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증 병력이 있는 환자가 연구 대상입니다.
  • 인슐린 요법을 받고 있는 통제된 제1형 진성 당뇨병 환자는 연구에 적합합니다.
  • 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부 증상만 있는 백반증 환자(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건을 모두 충족하는 경우 연구에 참여할 수 있습니다. 발진은 체표면적의 <10%를 덮어야 합니다. 질병은 기준선에서 잘 통제되고 낮은 효능의 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다. 소랄렌과 자외선을 필요로 하는 기본 상태의 급성 악화는 발생하지 않습니다. 지난 12개월 이내에 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제 또는 고효능 또는 경구 코르티코스테로이드.
• 특발성 폐 섬유증, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력, 또는 선별 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴의 증거. 방사선 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다.
• 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염 위험이 증가하기 때문에 스크리닝 시 HIV 양성 반응을 보이는 참가자는 자격이 없습니다.
• 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염(만성 또는 급성), 스크리닝 시 양성 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 검사를 갖는 것으로 정의됩니다. 선별 검사에서 HBsAg 검사 음성 및 B형 간염 핵심 항체(HBcAb) 검사 양성 양성인 참가자는 연구에 참여할 수 있습니다.
• 활동성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염, 스크리닝 시 양성 HCV 항체 검사 후 양성 HCV RNA 검사로 정의됩니다. HCV RNA 검사는 양성 HCV 항체 검사를 받은 참가자에 대해서만 수행됩니다.
• 활동성 결핵이 있는 참가자는 제외됩니다.
• 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 뉴욕심장협회 II급 이상의 심장 질환, 심근 경색 또는 뇌혈관 사고와 같은 중대한 심혈관 질환, 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증.
• 연구 치료 시작 전 4주 이내의 진단을 위한 것 이외의 대수술, 또는 연구 과정 동안 대수술이 필요할 것으로 예상되는 경우.
• 적절하게 치료된 자궁경부 상피내 암종, 흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 상피내관 암종, 또는 I기 자궁암.
• 감염, 균혈증 또는 중증 폐렴의 합병증으로 인한 입원을 포함하나 이에 제한되지 않는 연구 치료 개시 전 4주 이내의 중증 감염.
• 연구 치료 시작 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제를 사용한 치료. 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 투여받는 환자는 연구에 적합합니다.
• 연구 약물의 사용을 금하는 다른 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견은 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있습니다.
• 이전 동종이계 줄기 세포 또는 고형 장기 이식.
• 연구 치료 시작 전 4주 이내에 약독화 생백신을 사용한 치료, 또는 연구 과정 동안 또는 아테졸리주맙의 마지막 투여 후 5개월 이내에 그러한 백신이 필요할 것으로 예상되는 경우.
• 연구 치료 시작 전 28일 이내에 연구 요법으로 치료.
• 베바시주맙을 사용한 이전 치료 또는 이전 PD-L1 표적 요법.
• 연구 치료를 시작하기 전 4주 또는 약물의 5반감기(둘 중 더 짧은 것) 이내에 전신성 면역자극제(인터페론 및 인터루킨 2[IL-2]를 포함하되 이에 국한되지 않음)를 사용한 치료.

• 연구 치료 시작 전 2주 이내에 전신 면역억제제(코르티코스테로이드, 시클로포스파마이드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항-TNF-α 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료하거나 연구 기간 동안 전신 면역억제제가 필요할 것으로 예상되는 경우 다음을 제외하고 연구 과정:

  • 급성, 저용량 전신 면역억제제 또는 1회 펄스 용량의 전신 면역억제제(예: 조영제 알레르기에 대한 48시간 코르티코스테로이드)가 연구 대상입니다.
  • 매일 프레드니손 등가물 10mg 미만의 스테로이드의 생리학적 대체 용량을 투여받는 환자는 허용됩니다. 더 높은 대체 용량은 전체 PI와 논의하여 환자가 시험에 포함될 수 있는지 결정해야 합니다.
  • 무기질 코르티코이드(예: 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 천식에 대한 코르티코스테로이드 또는 기립성 저혈압 또는 부신 기능 부전에 대한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 연구에 적합합니다.
• 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기성 아나필락시스 반응의 병력.
• 차이니즈 햄스터 난소 세포 제품 또는 아테졸리주맙 제제의 성분에 대해 알려진 과민성.
• 베바시주맙 제형의 모든 구성 요소에 대해 알려진 알레르기 또는 과민증.
• 적절하게 조절되지 않는 동맥성 고혈압(수축기 혈압[BP] > 150mmHg 및/또는 이완기 혈압 >100mmHg으로 정의됨), 2회 이상의 세션에서 평균 3회 이상의 BP 판독값을 기준으로 합니다. 이러한 매개변수를 달성하기 위한 항고혈압 요법이 허용됩니다.
• 고혈압 위기 또는 고혈압 뇌병증의 병력.
• 주기 1 1일 전 6개월 이내의 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근의 말초 동맥 혈전증).
• 1주기 1일 전 1개월 이내에 객혈(회당 선홍색 혈액 ≥ 2.5mL) 이력.
• 출혈 체질 또는 상당한 응고 장애의 증거(치료적 항응고가 없는 경우).
• 현재 또는 최근(1주기 1일 10일 이내) 아스피린(> 325mg/일) 사용 또는 현재 또는 최근 디피라미돌, 티클로피딘, 클로피도그렐 및 실로스타졸 치료.
• 현재 또는 최근(1주기 1일 전 10일 이내) 치료 목적(예방 목적과 반대)으로 전체 용량 경구 또는 비경구 항응고제 또는 혈전용해제 사용. 정맥 접근 장치의 개통을 위한 예방적 항응고제는 제제의 활동이 INR < 1.5 x ULN이고 aPTT가 주기 1 1일 전 14일 이내에 정상 한계(기관 표준에 따름) 내에 있는 경우 허용됩니다. 예방적 사용 저분자량 ​​헤파린(LMWH)(즉, 에녹사파린 40mg/일)이 허용됩니다. 그러나 dabigatran(Pradaxa®) 및 rivaroxaban(Xarelto®)과 같은 직접적인 경구용 항응고 요법의 사용은 출혈 위험으로 인해 권장되지 않습니다.
• 주기 1 1일 전 6개월 이내에 복부 또는 기관식도 누공, 위장관 천공 또는 복강내 농양의 병력.
• 복수천자 또는 최근 수술로 설명되지 않는 복부 자유 공기의 증거.
• 중증, 치유되지 않거나 열개된 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절.
• 주기 1 1일 전 4주 이내의 대수술 또는 연구 동안 대수술의 필요성에 대한 예상.
• 주기 1 1일 전 6개월 이내에 소화성 궤양 질환, 게실염 또는 대장염을 포함하나 이에 국한되지 않는 복강 내 염증 과정의 병력.
• 비스테로이드성 항염증제(NSAID)로 매일 만성적으로 치료합니다.
• 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 연구 기간 동안 또는 아테졸리주맙의 마지막 투여 후 5개월 이내 및 베바시주맙의 마지막 투여 후 6개월 이내에 임신할 계획이 있는 경우. 가임 여성은 연구 치료 시작 전 14일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다.