Een fase II-studie van PD-L1-therapie in combinatie met anti-VEGF-therapie bij inoperabel of gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd metastatisch of inoperabel stadium III of IV huidmelanoom hebben.
• PD-L1 negatieve kleuring in ten minste één biopsiemonster.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)
• Deelnemers kunnen een willekeurig aantal eerdere therapieën hebben gekregen voor de behandeling van hun huidmelanoom, met uitzondering van eerdere behandeling met anti-PD-L1 therapeutische antilichamen of bevacizumab.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1.
• Deelnemers moeten de beschikking hebben over een representatief tumorspecimen voor verkennend biomarkeronderzoek.

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • aantal lymfocyten ≥ 500/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
  • bloedplaatjes* ≥100.000/mcl
  • hemoglobine* ≥9 g/dl
  • serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN met de volgende uitzondering: deelnemers met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubinespiegel ≤ 3x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele ULN, met de volgende uitzonderingen: Deelnemers met gedocumenteerde levermetastasen: AST en ALT ≤ 5 x ULN
  • alkalische fosfatase (ALP) ≤2,5 × institutionele ULN, met de volgende uitzonderingen:
  • deelnemers met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN
  • serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN OF creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.
  • serumalbumine ≥ 2,5 g/dl
• Voor deelnemers die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤1,5 ​​ULN
• Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+ (binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1). Deelnemers waarvan is vastgesteld dat ze ≥ 2 + proteïnurie hebben bij urineonderzoek met een dipstick bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten binnen 24 uur < 1 g eiwit aantonen. Opmerking: deelnemers kunnen geen transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om abstinent te blijven (geen heteroseksuele gemeenschap te hebben) of anticonceptiemethoden te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab.
• Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes.
• De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Voor mannen: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en afspraak om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd: Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab, om te voorkomen dat het embryo wordt blootgelegd. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende CZS-metastasen worden uitgesloten. Als een deelnemer een bekende geschiedenis heeft van behandelde CZS-laesies, komen ze in aanmerking op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:
• Meetbare ziekte, volgens RECIST v1.1, moet buiten het CZS aanwezig zijn.
• De deelnemer heeft geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding.
• Metastasen zijn beperkt tot het cerebellum of het supratentoriale gebied (d.w.z. geen metastasen naar de middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg).
• Er is geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening hersenscan
• De deelnemer heeft geen stereotactische radiotherapie ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• De deelnemer heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte. Anticonvulsieve therapie met een stabiele dosis is toegestaan. Asymptomatische patiënten met CZS-metastasen die nieuw zijn ontdekt bij screening komen in aanmerking voor de studie na radiotherapie of chirurgie, zonder dat de screening hersenscan hoeft te worden herhaald.
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.

• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn.

  • OPMERKING: Deelnemers die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen.
  • Symptomatische laesies die te corrigeren zijn voor palliatieve radiotherapie (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Deelnemers moeten hersteld zijn van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.
  • Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als atezolizumab en/of bevacizumab.
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (> 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of calcium > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: huiduitslag moet <10% van het lichaamsoppervlak bedekken, De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie. Geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet nodig is. A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden in de afgelopen 12 maanden.
• Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van een CT-scan (thorax). Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Deelnemers die op het moment van screening positief testen op hiv, komen niet in aanmerking vanwege het verhoogde risico op dodelijke infecties bij behandeling met beenmergonderdrukkende therapie.
• Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (chronisch of acuut), gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening. Deelnemers met een negatieve HBsAg-test en een positieve totale hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb)-test bij screening komen in aanmerking voor het onderzoek.
• Actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV), gedefinieerd als een positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een positieve HCV-RNA-test bij screening. De HCV RNA-test wordt alleen uitgevoerd voor deelnemers met een positieve HCV-antilichaamtest.
• Deelnemers met actieve tuberculose worden uitgesloten.
• Significante cardiovasculaire ziekte, zoals een hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris.
• Grote chirurgische ingreep anders dan voor diagnose binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie.
• Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS van > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, niet- melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kunnen ertoe leiden dat de patiënt een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties.
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de studie of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Eerdere behandeling met bevacizumab of eerdere PD-L1 gerichte therapie.
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee korter is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de loop van de studie, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die een acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie kregen of een eenmalige pulserende dosis systemische immunosuppressieve medicatie (bijv. 48 uur corticosteroïden bij een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek.
  • Patiënten op fysiologische vervangingsdoses van steroïden van minder dan 10 mg per dag prednison-equivalent zijn toegestaan. Hogere vervangingsdoses moeten worden besproken met de algehele PI om te bepalen of de patiënt in het onderzoek kan worden opgenomen.
  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.
• Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de formulering van atezolizumab.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de formulering van bevacizumab.
• Onvoldoende gecontroleerde arteriële hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk [BP] > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg), gebaseerd op een gemiddelde van ten minste drie bloeddrukmetingen tijdens twee of meer sessies. Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
• Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
• Voorgeschiedenis van bloedspuwing (≥ 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na cyclus 1 dag 1) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of huidige of recente behandeling met dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol.
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden (in tegenstelling tot profylactisch). Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang is toegestaan ​​op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR < 1,5 x ULN en aPTT binnen de normale limieten valt (volgens de institutionele normen) binnen 14 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1. Profylactisch gebruik van heparine met laag molecuulgewicht (LMWH) (d.w.z. enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan. Het gebruik van directe orale anticoagulantia zoals dabigatran (Pradaxa®) en rivaroxaban (Xarelto®) wordt echter niet aanbevolen vanwege het risico op bloedingen.
• Voorgeschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1.
• Bewijs van vrije lucht in de buik die niet wordt verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep.
• Ernstige, niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk.
• Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek.
• Geschiedenis van intra-abdominaal ontstekingsproces binnen 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, inclusief, maar niet beperkt tot, maagzweer, diverticulitis of colitis.
• Chronische dagelijkse behandeling met een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID).
• Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.