En fas II-studie av PD-L1-terapi kombinerat med anti-VEGF-terapi vid inoperabelt eller metastaserande melanom

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande eller inoperabelt stadium III eller IV kutant melanom.
• PD-L1 negativ färgning i minst ett biopsiprov.
• Ålder ≥ 18 år
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A)
• Deltagarna kan ha fått valfritt antal tidigare terapier för behandling av deras kutana melanom, exklusive tidigare behandling med anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller bevacizumab.
• Deltagare måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1.
• Deltagarna måste ha tillgång till ett representativt tumörprov för utforskande biomarkörforskning.

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • lymfocytantal ≥ 500/mcL
  • absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
  • trombocyter* ≥100 000/mcL
  • hemoglobin* ≥9 g/dL
  • serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN med följande undantag: deltagare med känd Gilberts sjukdom: serumbilirubinnivå ≤ 3x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell ULN, med följande undantag: Deltagare med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALT ≤ 5 x ULN
  • alkaliskt fosfatas (ALP) ≤2,5 × institutionell ULN, med följande undantag:
  • deltagare med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
  • serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 mL/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.
  • serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
• För deltagare som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤1,5 ​​ULN
• Urinsticka för proteinuri < 2+ (inom 7 dagar före cykel 1 dag 1). Deltagare som upptäckts ha ≥ 2 + proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen bör genomgå en 24-timmars urinuppsamling och måste visa < 1 g protein inom 24 timmar. Obs: Deltagare kan inte transfunderas för att uppfylla detta kriterium
• För fertila kvinnor: enighet om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab, och 6 månader efter sista dosen av bevacizumab.
• Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.
• Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
• För män: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda kondom, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan: Med kvinnliga partner i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners, måste män förbli avhållsamma eller använda kondom under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab och 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab, för att undvika att embryot exponeras. Män måste avstå från att donera spermier under samma period. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare med symtomatiska, obehandlade eller aktivt fortskridande CNS-metastaser kommer att exkluderas. Om en deltagare har en känd historia av behandlade CNS-lesioner, är de kvalificerade förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:
• Mätbar sjukdom, enligt RECIST v1.1, måste finnas utanför CNS.
• Deltagaren har ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning.
• Metastaser är begränsade till lillhjärnan eller den supratentoriala regionen (dvs inga metastaser till mellanhjärnan, pons, medulla eller ryggmärg).
• Det finns inga tecken på interimistisk progression mellan slutförande av CNS-riktad terapi och screening av hjärnskanningen
• Deltagaren har inte fått stereotaktisk strålbehandling inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling eller strålbehandling av hela hjärnan inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling.
• Deltagaren har inget pågående behov av kortikosteroider som behandling för CNS-sjukdom. Antikonvulsiv behandling i en stabil dos är tillåten. Asymtomatiska patienter med CNS-metastaser som nyligen upptäckts vid screening är berättigade till studien efter att ha fått strålbehandling eller kirurgi, utan att behöva upprepa screeningen av hjärnskanningen.
• Historik av leptomeningeal sjukdom.

• Okontrollerad tumörrelaterad smärta.

  • OBSERVERA: Deltagare som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil kur vid studiestart.
  • Symtomatiska lesioner som kan ändras till palliativ strålbehandling (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) bör behandlas före inskrivningen. Deltagarna bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning.
  • Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om det är lämpligt före inskrivningen.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som atezolizumab och/eller bevacizumab.
• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (> 1,5 mmol/L joniserat kalcium eller kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)

• Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrom, Guillaréins syndrom eller multipel skleros med följande undantag:

  • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda: Utslag måste täcka <10 % av kroppsytan, Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider. Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett. En strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider inom de senaste 12 månaderna.
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
• Deltagare som testar positivt för HIV vid tidpunkten för screening är inte berättigade på grund av den ökade risken för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Aktiv hepatit B-virus (HBV) infektion (kronisk eller akut), definierad som att ha ett positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening. Deltagare med ett negativt HBsAg-test och ett positivt totalt hepatit B-kärnantikroppstest (HBcAb) vid screening är berättigade till studien.
• Aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV), definierad som ett positivt HCV-antikroppstest följt av ett positivt HCV RNA-test vid screening. HCV RNA-testet kommer endast att utföras för deltagare som har ett positivt HCV-antikroppstest.
• Deltagare med aktiv tuberkulos kommer att uteslutas.
• Signifikant hjärt-kärlsjukdom, såsom en New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka inom 3 månader före påbörjad studiebehandling, instabil arytmi eller instabil angina.
• Stort kirurgiskt ingrepp annat än för diagnos inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång.
• Andra maligniteter i anamnes inom 2 år före screening, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS på > 90 %), såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke- melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer.
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för infektionskomplikationer, bakteriemi eller svår lunginflammation.
• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer.
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studiens gång eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
• Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Tidigare behandling med bevacizumab eller tidigare PD-L1 riktad terapi.
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) innan studiebehandlingen påbörjas.

• Behandling med systemiskt immunsuppressiv läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-α-medel) inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering studieförloppet, med följande undantag:

  • Patienter som fick akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångspulsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t. 48 timmars kortikosteroider för kontrastallergi) är berättigade till studien.
  • Patienter på fysiologiska ersättningsdoser av steroider mindre än 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna. Högre ersättningsdoser bör diskuteras med den övergripande PI för att avgöra om patienten kan inkluderas i prövningen.
  • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen.
• Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i bevacizumabformuleringen.
• Otillräckligt kontrollerad arteriell hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck [BP] > 150 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg), baserat på ett genomsnitt av minst tre BP-avläsningar vid två eller flera sessioner. Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.
• Historik av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader före cykel 1 dag 1.
• Historik av hemoptys (≥ 2,5 ml klarrött blod per episod) inom 1 månad före cykel 1 dag 1.
• Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering).
• Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter cykel 1 dag 1) användning av acetylsalicylsyra (> 325 mg/dag) eller aktuell eller nyligen genomförd behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol.
• Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före cykel 1 dag 1) användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel i terapeutiskt syfte (i motsats till profylaktisk). Profylaktisk antikoagulering för öppenhet hos venösa enheter är tillåten förutsatt att medlets aktivitet resulterar i en INR < 1,5 x ULN och aPTT är inom normala gränser (enligt institutionella standarder) inom 14 dagar före cykel 1 Dag 1. Profylaktisk användning lågmolekylärt heparin (LMWH) (dvs enoxaparin 40 mg/dag) tillåts. Användning av direkta orala antikoagulantiabehandlingar såsom dabigatran (Pradaxa®) och rivaroxaban (Xarelto®) rekommenderas dock inte på grund av blödningsrisk.
• Anamnes på buk- eller trakeesofageal fistel, GI-perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före cykel 1 dag 1.
• Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp.
• Allvarligt, icke-läkande eller lösande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur.
• Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor före cykel 1 dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien.
• Historik av intraabdominal inflammatorisk process inom 6 månader före cykel 1 dag 1, inklusive, men inte begränsat till, magsår, divertikulit eller kolit.
• Kronisk daglig behandling med ett icke-steroidt antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID).
• Gravid eller ammande, eller planerar att bli gravid under studien eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab och 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.