Uno studio di fase II della terapia PD-L1 combinata con la terapia anti-VEGF nel melanoma non resecabile o metastatico

Criterio di inclusione:

• - I partecipanti devono avere un melanoma cutaneo di stadio III o IV confermato istologicamente o citologicamente, metastatico o non resecabile.
• Colorazione negativa per PD-L1 in almeno un campione bioptico.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• I partecipanti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di terapie precedenti per il trattamento del loro melanoma cutaneo, escluso il precedente trattamento con anticorpi terapeutici anti-PD-L1 o bevacizumab.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile per RECIST v1.1.
• I partecipanti devono avere la disponibilità di un campione tumorale rappresentativo per la ricerca esplorativa sui biomarcatori.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta dei linfociti ≥ 500/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
  • piastrine* ≥100.000/mcL
  • emoglobina* ≥9 g/dL
  • bilirubina sierica ≤1,5 ​​x ULN con la seguente eccezione: partecipanti con malattia di Gilbert nota: livello di bilirubina sierica ≤ 3x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale, con le seguenti eccezioni: Partecipanti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 x ULN
  • fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5 × ULN istituzionale, con le seguenti eccezioni:
  • partecipanti con metastasi epatiche o ossee documentate: ALP ≤ 5 x ULN
  • creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN O clearance della creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.
  • albumina sierica ≥ 2,5 g/dL
• Per i partecipanti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤1,5 ​​ULN
• Stick urinario per proteinuria < 2+ (entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1). I partecipanti che hanno scoperto di avere ≥ 2 + proteinuria all'analisi delle urine con dipstick al basale devono sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare < 1 g di proteine ​​in 24 ore. Nota: i partecipanti non possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio
• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e 6 mesi dopo la ultima dose di bevacizumab.
• Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame.
• L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Per gli uomini: consenso all'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o all'uso del preservativo e accordo all'astensione dalla donazione di sperma, come definito di seguito: con le partner di sesso femminile in età fertile o le partner di sesso femminile in stato di gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare il preservativo durante periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab, per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Saranno esclusi i partecipanti con metastasi del SNC sintomatiche, non trattate o in progressione attiva. Se un partecipante ha una storia nota di lesioni del SNC trattate, è idoneo a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:
• La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
• Il partecipante non ha precedenti di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
• Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale).
• Non ci sono prove di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e la scansione cerebrale di screening
• - Il partecipante non ha ricevuto radioterapia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Il partecipante non ha bisogno continuo di corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale. È consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile. I pazienti asintomatici con metastasi del SNC recentemente rilevate allo screening sono idonei per lo studio dopo aver ricevuto radioterapia o intervento chirurgico, senza necessità di ripetere la scansione cerebrale di screening.
• Storia della malattia leptomeningea.

• Dolore incontrollato correlato al tumore.

  • NOTA: i partecipanti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio.
  • Le lesioni sintomatiche modificabili alla radioterapia palliativa (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) devono essere trattate prima dell'arruolamento. I partecipanti dovrebbero essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
  • Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad atezolizumab e/o bevacizumab.
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)

• Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: l'eruzione cutanea deve coprire <10% della superficie corporea, La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza, nessuna esacerbazione acuta della condizione sottostante che richiede psoralene più ultravioletti. Una radiazione, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• I partecipanti che risultano positivi all'HIV al momento dello screening non sono idonei a causa dell'aumentato rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta), definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening. I partecipanti con un test HBsAg negativo e un test positivo per gli anticorpi core dell'epatite B totale (HBcAb) allo screening sono idonei per lo studio.
• Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come test anticorpale HCV positivo seguito da un test RNA HCV positivo allo screening. Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i partecipanti che hanno un test anticorpale HCV positivo.
• Saranno esclusi i partecipanti con tubercolosi attiva.
• - Malattia cardiovascolare significativa, come una malattia cardiaca di classe II o superiore secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile.
• Procedura chirurgica maggiore diversa da quella per la diagnosi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
• Storia di altri tumori maligni nei 2 anni precedenti lo screening, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, melanoma carcinoma cutaneo, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I.
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave.
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il corso dello studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab.
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Precedente trattamento con bevacizumab o precedente terapia mirata PD-L1.
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più breve) prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante corso di studio, con le seguenti eccezioni:

  • Pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad es. 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono eleggibili per lo studio.
  • Sono ammessi i pazienti che assumono dosi fisiologiche sostitutive di steroidi inferiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente. Dosi sostitutive più elevate dovrebbero essere discusse con il PI generale per determinare se il paziente può essere incluso nello studio.
  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione.
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di bevacizumab.
• Ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [PA] > 150 mm Hg e/o PA diastolica > 100 mmHg), sulla base di una media di almeno tre misurazioni della PA in due o più sessioni. È consentita la terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri.
• Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Storia di emottisi (≥ 2,5 mL di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante).
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1) di aspirina (> 325 mg/die) o trattamento attuale o recente con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo.
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico (invece che profilattico). L'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso è consentita a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR < 1,5 x ULN e l'aPTT rientri nei limiti normali (secondo gli standard istituzionali) entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (LMWH) (cioè enoxaparina 40 mg/die). Tuttavia, l'uso di terapie anticoagulanti orali dirette come dabigatran (Pradaxa®) e rivaroxaban (Xarelto®) non è raccomandato a causa del rischio di sanguinamento.
• Storia di fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1.
• Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente.
• Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
• Storia di processo infiammatorio intra-addominale nei 6 mesi precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1, inclusi, ma non limitati a, ulcera peptica, diverticolite o colite.
• Trattamento giornaliero cronico con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS).
• Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.