Un ensayo de fase II de terapia PD-L1 combinada con terapia anti-VEGF en melanoma no resecable o metastásico

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener melanoma cutáneo en estadio III o IV metastásico o irresecable confirmado histológica o citológicamente.
• Tinción negativa de PD-L1 en al menos una muestra de biopsia.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)
• Los participantes pueden haber recibido cualquier cantidad de terapias previas para el tratamiento de su melanoma cutáneo, excluyendo el tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-L1 o bevacizumab.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1.
• Los participantes deben tener disponibilidad de una muestra tumoral representativa para la investigación exploratoria de biomarcadores.

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • recuento de linfocitos ≥ 500/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos
  • plaquetas* ≥100.000/mcL
  • hemoglobina* ≥9 g/dL
  • bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x ULN con la siguiente excepción: participantes con enfermedad de Gilbert conocida: nivel de bilirrubina sérica ≤ 3x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN institucional, con las siguientes excepciones: Participantes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 x ULN
  • fosfatasa alcalina (ALP) ≤2.5 × ULN institucional, con las siguientes excepciones:
  • participantes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN
  • creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
  • albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl
• Para participantes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤1.5 ULN
• Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+ (dentro de los 7 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1). Los participantes que tengan ≥ 2 + proteinuria en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar < 1 g de proteína en 24 horas. Nota: Los participantes no pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab, y 6 meses después de la última dosis de bevacizumab.
• Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1 % por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
• La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y 6 meses después de la última dosis de bevacizumab, para evitar la exposición del embrión. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Se excluirán los participantes con metástasis del SNC sintomáticas, no tratadas o en progresión activa. Si un participante tiene un historial conocido de lesiones del SNC tratadas, es elegible siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:
• La enfermedad medible, según RECIST v1.1, debe estar presente fuera del SNC.
• El participante no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
• Las metástasis se limitan al cerebelo o la región supratentorial (es decir, no hay metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal).
• No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y la exploración cerebral de detección.
• El participante no ha recibido radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio o radioterapia total del cerebro dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• El participante no tiene un requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC. Se permite la terapia anticonvulsiva a una dosis estable. Los pacientes asintomáticos con metástasis del SNC recién detectadas en el cribado son elegibles para el estudio después de recibir radioterapia o cirugía, sin necesidad de repetir el escáner cerebral de cribado.
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea.

• Dolor relacionado con el tumor no controlado.

  • NOTA: Los participantes que requieran medicamentos para el dolor deben tener un régimen estable al ingresar al estudio.
  • Las lesiones sintomáticas que se pueden corregir con radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) deben tratarse antes de la inscripción. Los participantes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No se requiere un período mínimo de recuperación.
  • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a atezolizumab y/o bevacizumab.
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas solamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes: El sarpullido debe cubrir <10 % del área de la superficie corporal, La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia. No se presentan exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieren psoraleno más ultravioleta. A radiación, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Los participantes que den positivo en la prueba del VIH en el momento de la selección no son elegibles debido al mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula ósea.
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) en la selección. Los participantes con una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B (HBcAb) total positiva en la selección son elegibles para el estudio.
• Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC positiva en la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para los participantes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
• Se excluirán los participantes con tuberculosis activa.
• Enfermedad cardiovascular significativa, como una enfermedad cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable.
• Procedimiento quirúrgico mayor que no sea para el diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los 2 años previos a la selección, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. melanoma, carcinoma de piel, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el transcurso del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con bevacizumab o terapia dirigida previa a PD-L1.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el curso del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
  • Se permiten pacientes con dosis de reemplazo fisiológico de esteroides de menos de 10 mg diarios equivalentes de prednisona. Las dosis de reemplazo más altas deben discutirse con el PI general para determinar si el paciente puede incluirse en el ensayo.
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación de bevacizumab.
• Hipertensión arterial inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica [PA] > 150 mm Hg y/o PA diastólica > 100 mm Hg), basada en un promedio de al menos tres lecturas de PA en dos o más sesiones. Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
• Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Antecedentes de hemoptisis (≥ 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al día 1 del ciclo 1.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días del Día 1 del Ciclo 1) de aspirina (> 325 mg/día) o tratamiento actual o reciente con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol.
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1) de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en lugar de profilácticos). Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso siempre que la actividad del agente dé como resultado un INR < 1,5 x LSN y el aPTT esté dentro de los límites normales (de acuerdo con los estándares institucionales) dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (HBPM) (es decir, enoxaparina 40 mg/día). Sin embargo, no se recomienda el uso de terapias anticoagulantes orales directas como dabigatrán (Pradaxa®) y rivaroxabán (Xarelto®) debido al riesgo de sangrado.
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Evidencia de aire libre abdominal que no se explica por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.
• Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio.
• Antecedentes de proceso inflamatorio intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores al Día 1 del Ciclo 1, que incluyen, entre otros, enfermedad de úlcera péptica, diverticulitis o colitis.
• Tratamiento crónico diario con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE).
• Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab y 6 meses posteriores a la última dosis de bevacizumab. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.