COVID-19感染の状況でARDSを治療するための線溶療法
COVID-19感染の設定でARDSを治療するための線維素溶解療法：第2a相臨床試験
世界的なパンデミック COVID-19 は、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) の患者の急増に対応するための医療能力を圧倒しています。 米国では、COVID-19 ARDS の症例数が、利用可能な人工呼吸器の数を超えると予測されています。 中国とイタリアからの報告によると、ARDS の重篤な COVID-19 患者の 22 ～ 64% が死亡することが示されています。 ARDS には現在、肺への機械的ストレスと腹臥位を制限するための低潮汐換気以外のエビデンスに基づく治療法がありません。 COVID-19 に続発する ARDS を迅速に治療および軽減できる新しい治療アプローチが緊急に必要とされています。
ウイルス誘発性の ARDS の主な病理学的特徴は、微小血管系と空域におけるフィブリンの蓄積です。 実質的な前臨床研究は、抗線溶療法が ARDS による感染を軽減することを示唆しています。 2001 年に行われた第 I 相試験 7 では、ウロキナーゼとストレプトキナーゼが末期 ARDS 患者に有効であり、酸素供給が著しく改善され、特定の患者コホートの予想死亡率が 100% から 70% に減少したことが示されました。 血栓溶解療法へのより現代的なアプローチは組織プラスミノーゲン活性化因子 (tPA) であり、これは血栓溶解の有効性が高く、同等の出血リスクがあるためです 8。 したがって、呼吸機能と酸素化の改善におけるIV tPAの有効性と安全性をテストするために、2つの静脈内（IV）tPA治療アームとコントロールアームを使用した第IIa相臨床試験を提案します。
調査の概要
詳細な説明
COVID-19 のパンデミックが加速するにつれて、症例は世界中で指数関数的に増加しています。 他の国の経験では、COVID-19 入院患者の 5 ～ 16% が長期の集中治療を受け、50 ～ 70% が人工呼吸器 (MV) を必要とし、病院のキャパシティを圧倒する恐れがあることが示唆されています。 ARDS には、支持療法、経肺圧を制限する低一回換気量を含む換気戦略の使用、および重度の疾患での腹臥位以外に効果的な治療法はありません。 Clinicaltrials.gov の最新の試験 COVID-19 誘発 ARDS の場合、炎症反応の調節または抗ウイルス薬の試験を目指します。 IL-6 の影響を遮断するサリルマブとトシリズマブは、重度の COVID-19 で入院している患者の RCT でテストされています (NCT04317092、NCT04322773、NCT04327388)。 世界保健機関の国際試験SOLIDARITYはレムデシビルをテストします。クロロキン + ヒドロキシクロロキン;ロピナビル + リトナビル;ロピナビル + リトナビルおよびインターフェロン-ベータ (NCT04321616)。 しかし、炎症反応と本質的に絡み合っている凝固系を対象とした研究はまだありません。
ARDS での一貫した所見は、肺血管系のフィブリン血小板微小血栓とともに、空域と肺実質へのフィブリンの沈着であり、進行性の呼吸機能障害と右心不全の発症に寄与します。 ARDS の病理所見と同様に、現在、COVID-19 に感染した患者の肺標本で微小血栓が観察されています。
ＡＲＤＳにおける凝固系の不適切な活性化は、凝固形成の活性化および伝播の増強ならびに線維素溶解の抑制に起因する。 私たちのグループは、線維素溶解の低下がARDSに関連していることを示しました。 数十年前に始まった研究では、特にフィブリンに関連する、ARDS における機能不全の凝固の全身的および局所的な影響が実証されています。 これは主に、肺胞上皮細胞および活性化された肺胞マクロファージによって産生される過剰な量の組織因子、および内皮細胞によって産生および放出される高レベルのプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1 (PAI-1) が原因で発生します。 これと一致して、プロトロンビン時間の延長を伴う止血系の全般的な障害、D-ダイマーおよびフィブリン分解生成物の上昇が、重症の COVID-19 患者、特に非生存者で報告されています。 これらの実験所見は、肺の微小血管系に見られる大きな血栓負荷と相まって、ヒト敗血症、実験的エンドトキシン血症、および大規模な組織外傷に見られるものを反映しています。 ARDS の治療を改善するために凝固系と線溶系を標的にすることが、少なくとも過去 20 年間提案されてきました。 特に、ARDS の進行を制限し、ARDS による死亡を減らすためのプラスミノーゲン活性化因子の使用は、動物モデルと第 1 相ヒト臨床試験から強力な支持を受けています。 2001 年、Hardaway らは、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼのいずれかを末期 ARDS 患者に投与すると、予想される死亡率が 100% から 70% に低下し、有害な出血イベントが発生しないことを示しました。 重要なことに、最終的に死亡した患者の大部分は、肺不全ではなく、腎不全または肝不全で死亡しました。
この前例のない公衆衛生上の緊急事態では、広く利用可能であるがこの適応症については認識されておらず、伝統的に「高リスク」と考えられている線溶薬などの治療法を検討する必要があります。患者がこの試験の適格基準を満たしている場合の死亡。 ARDSの治療のための線維素溶解療法を評価するHardawayらによる以前の研究では、ウロキナーゼとストレプトキナーゼを使用していましたが、血栓溶解療法へのより現代的なアプローチには、同等の出血リスクを伴う血栓溶解のより高い有効性のため、組織型プラスミノーゲン活性化因子（tPA）の使用が含まれます。他の線溶薬に。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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California
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La Jolla、California、アメリカ、92037
- Scripps Memorial Hospital La Jolla
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- University of Colorado, Denver
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Denver、Colorado、アメリカ、80206
- National Jewish Health
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Denver、Colorado、アメリカ、80204
- Denver Health Medical Center
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Florida
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West Palm Beach、Florida、アメリカ、33407
- St. Mary's Medical Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
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New York
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New York、New York、アメリカ、11040
- Long Island Jewish Medical Center
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75203
- Methodist Dallas Medical Center
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Ben Taub Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準: PaO2/FiO2 比 < 150、または ABG が利用できない場合は SpO2 から推定された PaO2/FiO2 比 (表) が 4 時間以上持続する、COVID-19 感染が既知または疑われる 18 ～ 75 歳の成人患者を含めます。各機関の換気プロトコルに従って最適な機械的換気管理を行い、登録時に局所徴候または新たな欠損がない神経学的検査にもかかわらず（患者が麻痺している場合、患者は神経学的検査で新たな局所欠損を除外できるほど十分に興奮しているか、または過去 4.5 時間の MRI/CT スキャンで脳卒中の証拠がない。 最後に、適格となるためには、患者は人工呼吸器を 10 日以内使用している必要があります。 重症患者の経験に基づくと、換気時間が長くなると出血リスクが高くなる可能性があります。 患者は、言語（病院の通訳と翻訳された同意を使用）、人種/民族、または性別を考慮せずに、臨床的特徴に基づいて登録されます。 若年者の COVID-19 の主な特徴として大血管脳卒中の最近の症例報告があるため、急性脳卒中の証拠がないことを示す神経学的検査または CT/MRI スキャンが必要です。
除外基準:
- 活発な出血
- 急性心筋梗塞または過去3週間以内の心筋梗塞の既往または入院中の心停止
- ノルアドレナリンによる血行動態の不安定性 >0.2mcg/Kg/分
- 透析を必要とする急性腎不全
- 肝不全（総ビリルビンが3mg/dLを超える肝不全の進行）
- 肝硬変の診断歴、肝性脳症、門脈圧亢進症の記録、食道静脈瘤からの出血、腹水、肝硬変を示唆する画像検査または手術所見、または肝機能の低下を示唆する異常な臨床検査結果のコンスタレーションによる肝硬変の疑い
- 心タンポナーデ
- 細菌性心内膜炎
- -SBP> 185mmHgまたはDBP> 110mmHgとして定義される重度の制御不能な高血圧
- -CVA（脳卒中）、過去3か月以内の重度の頭部外傷の病歴、または頭蓋内出血の既往
- COVID-19による入院前または入院中の発作
- 脳腫瘍、動静脈奇形（AVM）または破裂した動脈瘤の診断
- 現在ECMO中
- 過去2週間以内の大手術または大外傷
- -過去3週間以内のGIまたはGUの出血
- 既知の出血性疾患
- -登録後5日以内のP2Y12受容体阻害薬（抗血小板薬）
- -過去7日以内の非圧縮部位での動脈穿刺
- 過去7日以内の腰椎穿刺
- 妊娠
- INR > 1.7 (ワルファリンの併用の有無にかかわらず)
- -血小板数<100 x 109 / LまたはHITTの病歴
- フィブリノーゲン < 300mg/dL
- -既知の腹部または胸部動脈瘤
- -過去5年以内のCNS悪性腫瘍またはCNS転移の病歴
- -過去5年以内に一般的に脳に転移する非CNS悪性腫瘍の病歴（肺、乳房、黒色腫）
- 囚人の状態
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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介入なし：コントロール
対照群に無作為に割り付けられた患者には、治験薬は投与されません。治療は、施設のARDSプロトコルに従って標準治療になります。
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実験的：アルテプラーゼ-50 ボーラス
アルテプラーゼ-50 グループに無作為に割り付けられた患者は、2 時間にわたって 50 mg のアルテプラーゼ静脈内ボーラス投与を受けます。
初期の一過性反応を示す患者では、同じ用量でのアルテプラーゼの再ボーラス投与が許可されます。
反復投与は、最初のアルテプラーゼ投与後 24 時間から 36 時間の間に行われます。
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アルテプラーゼ-50 グループに無作為に割り付けられた患者は、2 時間にわたって 50 mg のアルテプラーゼ静脈内ボーラス投与を受け、10 mg のプッシュとして与えられ、その後残りの 40 mg が合計 2 時間にわたって投与されます。
アルテプラーゼ注入直後に、5000 単位 (U) の未分画ヘパリン (UFH) が送達され、ヘパリン点滴が継続され、活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) が 60 ～ 80 秒 (最大値の 2.0 ～ 2.5 倍) に維持されます正常）。
同じ用量でのアルテプラーゼの再ボーラス投与は、アルテプラーゼ 50 介入群で初期の一過性応答を示す患者に許可されます (20% の測定値のいずれかでアルテプラーゼの注入前よりも PaO2/FiO2 の >20% の改善)。 2、6、12、または18時間ですが、
合計 2 時間かけて残りの 40 mg を摂取します。
この最初のアルテプラーゼ注入の直後に、アルテプラーゼ点滴中に 1 時間あたり 500 単位 (U/hr) のヘパリンの注入を伴う、その後の 24 時間にわたって 2 mg/hr アルテプラーゼの点滴を開始します (合計 48 mg 注入)。
この後、ヘパリンの投与量をゆっくりと増加させて、aPTT を 60 秒から 80 秒の間に維持し、参加者の裁量で滴定します。
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実験的：アルテプラーゼ-50 ボーラスと点滴
アルテプラーゼ-50 と点滴群に無作為に割り付けられた患者は、2 時間かけて 50 mg のアルテプラーゼ静脈内ボーラス投与を受けます。
この最初のアルテプラーゼ注入の直後に、アルテプラーゼ 2 mg/hr の点滴をその後の 24 時間にわたって開始します (合計 48 mg 注入)。
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アルテプラーゼ-50 グループに無作為に割り付けられた患者は、2 時間にわたって 50 mg のアルテプラーゼ静脈内ボーラス投与を受け、10 mg のプッシュとして与えられ、その後残りの 40 mg が合計 2 時間にわたって投与されます。
アルテプラーゼ注入直後に、5000 単位 (U) の未分画ヘパリン (UFH) が送達され、ヘパリン点滴が継続され、活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) が 60 ～ 80 秒 (最大値の 2.0 ～ 2.5 倍) に維持されます正常）。
同じ用量でのアルテプラーゼの再ボーラス投与は、アルテプラーゼ 50 介入群で初期の一過性応答を示す患者に許可されます (20% の測定値のいずれかでアルテプラーゼの注入前よりも PaO2/FiO2 の >20% の改善)。 2、6、12、または18時間ですが、
合計 2 時間かけて残りの 40 mg を摂取します。
この最初のアルテプラーゼ注入の直後に、アルテプラーゼ点滴中に 1 時間あたり 500 単位 (U/hr) のヘパリンの注入を伴う、その後の 24 時間にわたって 2 mg/hr アルテプラーゼの点滴を開始します (合計 48 mg 注入)。
この後、ヘパリンの投与量をゆっくりと増加させて、aPTT を 60 秒から 80 秒の間に維持し、参加者の裁量で滴定します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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介入前後の PaO2/FiO2 変化 (増加)
時間枠：無作為化の48時間後
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無作為化後 48 時間での介入前後の PaO2/FiO2 の変化 (増加)。
理想的には、PaO2/FiO2 は、患者がベースラインと同じ腹臥位/仰臥位で測定されます。これは、体位の変化が治験薬に起因する変化 (増加) を人為的に減少させる可能性があるためです。
ただし、試験の実用的な性質を考慮して、腹臥位/仰臥位は主治医によって決定されます。結果。
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無作為化の48時間後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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PaO2/FiO2 ≧ 200 または PaO2/FiO2 の 50% 増加の達成
時間枠：無作為化の48時間後
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PaO2/FiO2 ≧ 200 または PaO2/FiO2 の 50% 増加 (どちらか低い方) を達成した参加者の数
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無作為化の48時間後
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国家早期警戒スコア 2 (NEWS2)
時間枠：無作為化の48時間後
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NEWS2 は、急性疾患患者の悪化の検出を改善するために開発された標準化された臨床スコアリング システムです。
これは、6 つの生理学的パラメーターの集計スコアに基づいています。呼吸数、酸素飽和度、収縮期血圧、脈拍数、意識レベルまたは新たな錯乱、および体温。
NEWS2 スコア 5 または 6 は、臨床的悪化を示している可能性がある主要なしきい値と見なされており、急性疾患患者の評価と治療の能力を持つ臨床医またはチームによる緊急の対応を促す必要があります。合計スコアの範囲は 0 から 20 です。
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無作為化の48時間後
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28日間の院内死亡率
時間枠：無作為化後 28 日
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入院患者の28日死亡率
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無作為化後 28 日
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休診日
時間枠：28日間の入院または退院まで（いずれか早い方）
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ICU フリー日数は、(28 - ICU で過ごした日数) 式に基づいて計算されます。
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28日間の入院または退院まで（いずれか早い方）
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人工呼吸器のない日
時間枠：28日間の入院または退院まで（いずれか早い方）
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人工呼吸器を使用しない日数は、(28 - 人工呼吸器の使用日数) 式に基づいて計算されます。
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28日間の入院または退院まで（いずれか早い方）
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Ernest E Moore, MD、Denver Health Medical Center (DHMC)
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Barrett CD, Moore HB, Moore EE, Wang J, Hajizadeh N, Biffl WL, Lottenberg L, Patel PR, Truitt MS, McIntyre RC Jr, Bull TM, Ammons LA, Ghasabyan A, Chandler J, Douglas IS, Schmidt EP, Moore PK, Wright FL, Ramdeo R, Borrego R, Rueda M, Dhupa A, McCaul DS, Dandan T, Sarkar PK, Khan B, Sreevidya C, McDaniel C, Grossman Verner HM, Pearcy C, Anez-Bustillos L, Baedorf-Kassis EN, Jhunjhunwala R, Shaefi S, Capers K, Banner-Goodspeed V, Talmor DS, Sauaia A, Yaffe MB. Study of Alteplase for Respiratory Failure in SARS-CoV-2 COVID-19: A Vanguard Multicenter, Rapidly Adaptive, Pragmatic, Randomized Controlled Trial. Chest. 2022 Mar;161(3):710-727. doi: 10.1016/j.chest.2021.09.024. Epub 2021 Sep 27.
- Moore HB, Barrett CD, Moore EE, Jhunjhunwala R, McIntyre RC, Moore PK, Wang J, Hajizadeh N, Talmor DS, Sauaia A, Yaffe MB. Study of alteplase for respiratory failure in severe acute respiratory syndrome coronavirus 2/COVID-19: Study design of the phase IIa STARS trial. Res Pract Thromb Haemost. 2020 Aug 19;4(6):984-996. doi: 10.1002/rth2.12395. eCollection 2020 Aug.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 20-0880
個々の参加者データ (IPD) の計画
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IPD プランの説明
IPD 共有サポート情報タイプ
- 研究プロトコル
- 統計分析計画 (SAP)
- インフォームド コンセント フォーム (ICF)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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