Fibrinolytisk terapi til behandling af ARDS i forbindelse med COVID-19-infektion

Efterhånden som COVID-19-pandemien accelererer, er tilfældene vokset eksponentielt rundt om i verden. Andre landes erfaringer tyder på, at 5-16 % af COVID-19 indlagte patienter vil gennemgå langvarig intensivbehandling, hvor 50-70 % har behov for mekanisk ventilation (MV), der truer med at overvælde hospitalskapaciteten. ARDS har ingen effektiv behandling udover støttende behandling, brugen af ​​ventilationsstrategier, der omfatter lave tidalvolumener, der begrænser transpulmonale tryk, og tilbøjelig positionering ved alvorlig sygdom. De fleste aktuelle forsøg i clinicaltrials.gov for COVID-19-induceret ARDS sigte mod at modulere den inflammatoriske respons eller teste antivirale lægemidler. Sarilumab og tocilizumab, der blokerer IL-6-effekter, bliver testet i RCT for patienter indlagt med svær COVID-19 (NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388). Verdenssundhedsorganisationens internationale forsøg SOLIDARITY vil teste remdesivir; chloroquin + hydroxychloroquin; lopinavir + ritonavir; og lopinavir + ritonavir og interferon-beta (NCT04321616). Alligevel mangler der undersøgelser rettet mod koagulationssystemet, som er uløseligt forbundet med det inflammatoriske respons.

Et konsistent fund i ARDS er aflejringen af ​​fibrin i luftrummene og lungeparenkym, sammen med fibrin-blodplademikrotromber i lungevaskulaturen, som bidrager til udviklingen af ​​progressiv respiratorisk dysfunktion og højre hjertesvigt. I lighed med patologiske fund af ARDS er mikrotrombi nu blevet observeret i lungeprøver fra patienter inficeret med COVID-19.

Uhensigtsmæssig aktivering af koagulationssystemet i ARDS skyldes øget aktivering og udbredelse af koageldannelse samt undertrykkelse af fibrinolyse. Vores gruppe har vist, at lav fibrinolyse er forbundet med ARDS. Undersøgelser, der startede for årtier siden, har vist de systemiske og lokale virkninger af dysfunktionel koagulation i ARDS, specifikt relateret til fibrin. Dette sker hovedsageligt på grund af for store mængder af vævsfaktor, der produceres af alveolære epitelceller og aktiverede alveolære makrofager, og høje niveauer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1), produceret og frigivet af endotelceller. I overensstemmelse hermed er der rapporteret generaliserede forstyrrelser af det hæmostatiske system med forlængelse af protrombintiden, forhøjede D-dimer og fibrinnedbrydningsprodukter hos alvorligt syge COVID-19 patienter, især hos ikke-overlevere. Disse laboratoriefund, i kombination med den store koagelbelastning, der ses i den pulmonale mikrovaskulatur, afspejler, hvad der ses ved human sepsis, eksperimentel endotoksæmi og massivt vævstraume. Målretning af koagulations- og fibrinolytiske systemer for at forbedre behandlingen af ​​ARDS er blevet foreslået i mindst de sidste to årtier. Især brugen af ​​plasminogenaktivatorer til at begrænse ARDS-progression og reducere ARDS-induceret død har modtaget stærk støtte fra dyremodeller og et fase 1 humant klinisk forsøg. I 2001 viste Hardaway og kolleger, at administration af enten urokinase eller streptokinase til patienter med terminal ARDS reducerede den forventede dødelighed fra 100 % til 70 % uden uønskede blødningshændelser. Det er vigtigt, at størstedelen af ​​de patienter, der i sidste ende bukkede under, døde af nyresvigt eller leversvigt snarere end lungesvigt.

Overvejelse af terapier, der er bredt tilgængelige, men ikke anerkendt for denne indikation og traditionelt betragtes som "højrisiko", såsom fibrinolytiske midler, er berettiget i denne hidtil usete folkesundhedsnødsituation, da risikoen for uønskede hændelser fra tPA langt opvejes af den ekstremt høje risiko. dødsfald i patientens opfyldelse af kriterierne for dette forsøg. Mens de tidligere undersøgelser af Hardaway et al, der evaluerer fibrinolytisk terapi til behandling af ARDS, brugte urokinase og streptokinase, involverer den mere moderne tilgang til trombolytisk terapi brugen af ​​vævstype plasminogenaktivator (tPA) på grund af højere effektivitet af koagellyse med sammenlignelig blødningsrisiko til de andre fibrinolytiske midler.