在 COVID-19 感染的情况下使用纤维蛋白溶解疗法治疗 ARDS

随着 COVID-19 大流行的加速，全球病例呈指数级增长。 其他国家/地区的经验表明，5-16% 的 COVID-19 住院患者将接受长期重症监护，其中 50-70% 需要机械通气 (MV)，这有可能使医院容量不堪重负。 ARDS 除了支持性护理之外没有有效的治疗方法，通气策略的使用包括限制跨肺压的低潮气量，以及严重疾病时的俯卧位。 clinicaltrials.gov 中的最新试验 对于 COVID-19 引起的 ARDS，旨在调节炎症反应或测试抗病毒药物。 阻断 IL-6 作用的 Sarilumab 和 tocilizumab 正在 RCT 中针对重症 COVID-19 住院患者进行测试（NCT04317092、NCT04322773、NCT04327388）。 世界卫生组织国际试验 SOLIDARITY 将测试瑞德西韦；氯喹 + 羟氯喹；洛匹那韦+利托那韦；和洛匹那韦 + 利托那韦和干扰素-β (NCT04321616)。 然而，缺乏针对凝血系统的研究，凝血系统本质上与炎症反应交织在一起。

ARDS 的一个一致发现是纤维蛋白在气腔和肺实质中的沉积，以及肺血管系统中的纤维蛋白-血小板微血栓，这有助于进行性呼吸功能障碍和右心衰竭的发展。 与 ARDS 的病理结果类似，现在已经在感染 COVID-19 的患者的肺标本中观察到微血栓。

ARDS 中凝血系统的不适当激活是由凝块形成的增强激活和传播以及纤维蛋白溶解抑制引起的。 我们的小组表明，低纤维蛋白溶解与 ARDS 相关。 几十年前开始的研究已经证明了 ARDS 中凝血功能障碍的全身和局部影响，特别是与纤维蛋白有关。 发生这种情况的主要原因是肺泡上皮细胞和活化的肺泡巨噬细胞产生过多的组织因子，以及内皮细胞产生和释放的高水平纤溶酶原激活物抑制剂 - 1 (PAI-1)。 与此相一致的是，在重症 COVID-19 患者，尤其是非幸存者中，已经报道了凝血酶原时间延长、D-二聚体和纤维蛋白降解产物升高的止血系统的普遍紊乱。 这些实验室发现与肺微血管系统中观察到的大凝块负荷相结合，反映了在人类败血症、实验性内毒素血症和大面积组织创伤中观察到的情况。 至少在过去的二十年里，已经有人提出以凝血和纤溶系统为目标来改善 ARDS 的治疗。 特别是，使用纤溶酶原激活剂来限制 ARDS 进展和减少 ARDS 引起的死亡得到了动物模型和 1 期人体临床试验的强烈支持。 2001 年，Hardaway 及其同事表明，对晚期 ARDS 患者使用尿激酶或链激酶可将预期死亡率从 100% 降低至 70%，且无不良出血事件。 重要的是，大多数最终死亡的患者死于肾衰竭或肝衰竭，而不是肺衰竭。

在这种前所未有的公共卫生紧急情况下，有必要考虑广泛使用但未被认可用于该适应症和传统上被认为是“高风险”的治疗方法，例如纤溶药物，因为 tPA 的不良事件风险远远超过极高的风险符合本试验资格标准的患者死亡人数。 虽然 Hardaway 等人先前的研究评估使用尿激酶和链激酶治疗 ARDS 的纤维蛋白溶解疗法，但更现代的溶栓治疗方法涉及使用组织型纤溶酶原激活剂 (tPA)，因为凝块溶解的疗效更高，出血风险相当其他纤维蛋白溶解剂。