Terapia fibrynolityczna w leczeniu ARDS w przebiegu zakażenia COVID-19

Wraz z przyspieszeniem pandemii COVID-19 liczba przypadków na całym świecie gwałtownie wzrosła. Doświadczenia innych krajów sugerują, że 5-16% pacjentów hospitalizowanych z COVID-19 będzie poddawanych długotrwałej intensywnej terapii, a 50-70% będzie wymagać wentylacji mechanicznej (MV), co grozi przepełnieniem pojemności szpitala. ARDS nie ma skutecznego leczenia poza opieką podtrzymującą, stosowaniem strategii wentylacji obejmujących niskie objętości oddechowe, które ograniczają ciśnienie przezpłucne, oraz leżenie na brzuchu w ciężkiej chorobie. Większość aktualnych badań na stronie Clinicaltrials.gov dla ARDS wywołanego przez COVID-19 mają na celu modulację odpowiedzi zapalnej lub testowanie leków przeciwwirusowych. Sarilumab i tocilizumab, które blokują działanie IL-6, są testowane w RCT dla pacjentów hospitalizowanych z ciężkim COVID-19 (NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388). Międzynarodowe badanie Światowej Organizacji Zdrowia SOLIDARITY przetestuje remdesivir; chlorochina + hydroksychlorochina; lopinawir + rytonawir; oraz lopinawir + rytonawir i interferon-beta (NCT04321616). Brakuje jednak badań ukierunkowanych na układ krzepnięcia, który jest nierozerwalnie powiązany z reakcją zapalną.

Konsekwentnym odkryciem w ARDS jest odkładanie się fibryny w przestrzeniach powietrznych i miąższu płuc, wraz z mikrozakrzepami fibrynowo-płytkowymi w układzie naczyniowym płuc, co przyczynia się do rozwoju postępującej dysfunkcji układu oddechowego i prawokomorowej niewydolności serca. Podobnie jak w przypadku patologicznych wyników ARDS, mikrozakrzepy obserwowano obecnie w próbkach płuc od pacjentów zakażonych COVID-19.

Niewłaściwa aktywacja układu krzepnięcia w ARDS wynika ze zwiększonej aktywacji i propagacji tworzenia się skrzepu oraz zahamowania fibrynolizy. Nasza grupa wykazała, że ​​niska fibrynoliza jest związana z ARDS. Badania rozpoczęte kilkadziesiąt lat temu wykazały ogólnoustrojowe i miejscowe skutki dysfunkcji krzepnięcia w ARDS, szczególnie związanych z fibryną. Dzieje się tak głównie z powodu nadmiernych ilości czynnika tkankowego, który jest wytwarzany przez komórki nabłonka pęcherzyków płucnych i aktywowane makrofagi pęcherzyków płucnych oraz wysokie poziomy inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1) wytwarzanego i uwalnianego przez komórki śródbłonka. Zgodnie z tym, u ciężko chorych pacjentów z COVID-19, szczególnie u pacjentów, którzy nie przeżyli, zgłaszano uogólnione zaburzenia układu hemostatycznego z wydłużeniem czasu protrombinowego, podwyższonym poziomem D-dimerów i produktów degradacji fibryny. Te odkrycia laboratoryjne, w połączeniu z dużym obciążeniem skrzepami obserwowanym w mikrokrążeniu płucnym, odzwierciedlają to, co obserwuje się w ludzkiej posocznicy, eksperymentalnej endotoksemii i masywnym urazie tkanki. Ukierunkowanie na układy krzepnięcia i fibrynolizy w celu poprawy leczenia ARDS proponowano od co najmniej dwóch ostatnich dekad. W szczególności zastosowanie aktywatorów plazminogenu w celu ograniczenia progresji ARDS i zmniejszenia liczby zgonów wywołanych przez ARDS uzyskało silne poparcie na modelach zwierzęcych oraz w badaniu klinicznym fazy 1 na ludziach. W 2001 roku Hardaway i współpracownicy wykazali, że podawanie urokinazy lub streptokinazy pacjentom z terminalnym ARDS zmniejszało oczekiwaną śmiertelność ze 100% do 70% bez niepożądanych zdarzeń krwotocznych. Co ważne, większość pacjentów, którzy ostatecznie ulegli, zmarła z powodu niewydolności nerek lub wątroby, a nie niewydolności płuc.

Rozważenie terapii, które są powszechnie dostępne, ale nie zostały rozpoznane w tym wskazaniu i tradycyjnie uważane za „wysokiego ryzyka”, takie jak leki fibrynolityczne, jest uzasadnione w tej bezprecedensowej sytuacji zagrożenia zdrowia publicznego, ponieważ ryzyko zdarzeń niepożądanych związanych z tPA jest znacznie większe niż niezwykle wysokie ryzyko śmierci u pacjenta spełniającego kryteria kwalifikacji do tego badania. Podczas gdy wcześniejsze badania Hardaway i wsp. oceniające terapię fibrynolityczną w leczeniu ARDS wykorzystywały urokinazę i streptokinazę, bardziej współczesne podejście do terapii trombolitycznej obejmuje zastosowanie tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) ze względu na wyższą skuteczność lizy skrzepu przy porównywalnym ryzyku krwawienia na inne leki fibrynolityczne.