Fibrinolyyttinen hoito ARDS:n hoitoon COVID-19-infektion yhteydessä

COVID-19-pandemian kiihtyessä tapaukset ovat lisääntyneet eksponentiaalisesti ympäri maailmaa. Muiden maiden kokemukset viittaavat siihen, että 5–16 % COVID-19-potilaista joutuu pitkäaikaiseen tehohoitoon, ja 50–70 % tarvitsee koneellista ventilaatiota (MV), mikä uhkaa ylittää sairaalakapasiteetin. ARDS:lla ei ole tehokasta hoitoa, paitsi tukihoito, ventilaatiostrategioiden käyttö, jotka sisältävät alhaisia ​​hengityksen tilavuuksia, jotka rajoittavat trans-keuhkojen painetta, ja alttiusasento vaikeassa sairaudessa. Useimmat nykyiset tutkimukset osoitteessa Clinicaltrials.gov COVID-19:n aiheuttaman ARDS:n osalta tavoitteena on moduloida tulehdusvastetta tai testata viruslääkkeitä. Sarilumabia ja tosilitsumabia, jotka estävät IL-6:n vaikutuksia, testataan RCT:ssä potilaille, jotka ovat sairaalahoidossa vakavan COVID-19:n vuoksi (NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388). Maailman terveysjärjestön kansainvälinen tutkimus SOLIDARITY testaa remdesiviriä; klorokiini + hydroksiklorokiini; lopinaviiri + ritonaviiri; ja lopinaviiri + ritonaviiri ja interferoni-beeta (NCT04321616). Kuitenkin tutkimukset, jotka kohdistuvat hyytymisjärjestelmään, joka on olennaisesti kietoutunut tulehdusvasteeseen, puuttuu.

ARDS:n johdonmukainen löydös on fibriinin kerääntyminen ilmatiloihin ja keuhkojen parenkyymiin sekä fibriini-verihiutalemikrotrombeihin keuhkojen verisuonistoon, mikä edistää etenevän hengityshäiriön ja oikean sydämen vajaatoiminnan kehittymistä. Kuten ARDS:n patologiset löydökset, mikrotrombeja on nyt havaittu COVID-19-tartunnan saaneiden potilaiden keuhkonäytteissä.

Epäasianmukainen hyytymisjärjestelmän aktivaatio ARDS:ssä johtuu hyytymän muodostumisen lisääntyneestä aktivoinnista ja etenemisestä sekä fibrinolyysin suppressiosta. Ryhmämme on osoittanut, että alhainen fibrinolyysi liittyy ARDS:ään. Vuosikymmeniä sitten alkaneet tutkimukset ovat osoittaneet dysfunktionaalisen koagulaation systeemiset ja paikalliset vaikutukset ARDS:ssa, erityisesti fibriiniin liittyen. Tämä johtuu suurelta osin alveolaaristen epiteelisolujen ja aktivoitujen keuhkorakkuloiden makrofagien tuottamasta liiallisesta kudostekijästä ja endoteelisolujen tuottamasta ja vapauttamasta plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori-1:n (PAI-1) korkeista määristä. Tämän mukaisesti hemostaattisen järjestelmän yleisiä häiriöitä protrombiiniajan pidentymisen, kohonneiden D-dimeerien ja fibriinin hajoamistuotteiden kanssa on raportoitu vakavasti sairailla COVID-19-potilailla, erityisesti ei-eloon jääneillä. Nämä laboratoriolöydökset yhdessä keuhkojen mikroverisuoniston suuren hyytymiskuorman kanssa heijastavat ihmisen sepsiksen, kokeellisessa endotoksemiassa ja massiivisessa kudosvammassa havaittuja asioita. Hyytymis- ja fibrinolyyttisten järjestelmien kohdentamista ARDS:n hoidon parantamiseksi on ehdotettu ainakin kahden viime vuosikymmenen ajan. Erityisesti plasminogeeniaktivaattorien käyttö ARDS:n etenemisen rajoittamiseksi ja ARDS:n aiheuttaman kuoleman vähentämiseksi on saanut vahvaa tukea eläinmalleilta ja vaiheen 1 kliiniseltä ihmistutkimukselta. Vuonna 2001 Hardaway ja kollegat osoittivat, että joko urokinaasin tai streptokinaasin antaminen potilaille, joilla oli terminaalinen ARDS, vähensi odotettua kuolleisuutta 100 %:sta 70 %:iin ilman haitallisia verenvuototapahtumia. Tärkeää on, että suurin osa lopulta kuolleista potilaista kuoli munuaisten tai maksan vajaatoimintaan keuhkojen vajaatoiminnan sijaan.

Tässä ennennäkemättömässä kansanterveyshätätilanteessa on perusteltua harkita hoitoja, jotka ovat laajalti saatavilla, mutta joita ei tunnusteta tähän käyttöaiheeseen ja joita perinteisesti pidetään "korkean riskin", kuten fibrinolyyttiset aineet, koska tPA:n aiheuttamien haittatapahtumien riski on paljon suurempi kuin erittäin korkea riski. potilaan kuolemasta, joka täyttää tämän tutkimuksen kelpoisuusvaatimukset. Vaikka Hardaway ym. aiemmissa tutkimuksissa, joissa arvioitiin fibrinolyyttistä hoitoa ARDS:n hoitoon, käytettiin urokinaasia ja streptokinaasia, nykyaikaisempi lähestymistapa trombolyyttiseen hoitoon sisältää kudostyyppisen plasminogeeniaktivaattorin (tPA) käytön, koska hyytymien hajoaminen on tehokkaampaa ja verenvuotoriski on verrattavissa. muihin fibrinolyyttisiin aineisiin.