Terapia fibrinolítica para tratar SDRA no cenário de infecção por COVID-19

À medida que a pandemia do COVID-19 se acelera, os casos crescem exponencialmente em todo o mundo. A experiência de outros países sugere que 5-16% dos pacientes internados com COVID-19 serão submetidos a cuidados intensivos prolongados, com 50-70% necessitando de ventilação mecânica (VM), ameaçando sobrecarregar a capacidade hospitalar. A SDRA não tem tratamento eficaz além dos cuidados de suporte, o uso de estratégias de ventilação que englobam baixos volumes correntes que limitam as pressões transpulmonares e a posição prona na doença grave. A maioria dos estudos atuais em Clinicaltrials.gov para SDRA induzida por COVID-19 visam modular a resposta inflamatória ou testar medicamentos antivirais. Sarilumabe e tocilizumabe que bloqueiam os efeitos da IL-6 estão sendo testados em RCT para pacientes hospitalizados com COVID-19 grave (NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388). O ensaio internacional SOLIDARITY da Organização Mundial da Saúde testará o remdesivir; cloroquina + hidroxicloroquina; lopinavir + ritonavir; e lopinavir + ritonavir e interferon-beta (NCT04321616). No entanto, faltam estudos direcionados ao sistema de coagulação, que está intrinsecamente entrelaçado com a resposta inflamatória.

Um achado consistente na SDRA é a deposição de fibrina nos espaços aéreos e no parênquima pulmonar, juntamente com microtrombos fibrinoplaquetários na vasculatura pulmonar, que contribuem para o desenvolvimento de disfunção respiratória progressiva e insuficiência cardíaca direita. Semelhante aos achados patológicos da SDRA, microtrombos já foram observados em amostras pulmonares de pacientes infectados com COVID-19.

A ativação inadequada do sistema de coagulação na SDRA resulta da ativação e propagação aumentadas da formação de coágulos, bem como da supressão da fibrinólise. Nosso grupo demonstrou que a baixa fibrinólise está associada à SDRA. Estudos iniciados há décadas demonstraram os efeitos sistêmicos e locais da coagulação disfuncional na SDRA, especificamente relacionada à fibrina. Isso ocorre em grande parte devido a quantidades excessivas de fator tecidual que é produzido por células epiteliais alveolares e macrófagos alveolares ativados, e altos níveis de inibidor do ativador de plasminogênio-1 (PAI-1) produzido e liberado por células endoteliais. Consistente com isso, distúrbios generalizados do sistema hemostático com prolongamento do tempo de protrombina, dímero D elevado e produtos de degradação da fibrina foram relatados em pacientes com COVID-19 gravemente enfermos, particularmente em não sobreviventes. Esses achados laboratoriais, em combinação com a grande carga de coágulos observada na microvasculatura pulmonar, refletem o que é observado na sepse humana, na endotoxemia experimental e no trauma maciço dos tecidos. O direcionamento dos sistemas de coagulação e fibrinolítico para melhorar o tratamento da SDRA foi proposto pelo menos nas últimas duas décadas. Em particular, o uso de ativadores de plasminogênio para limitar a progressão da SDRA e reduzir a morte induzida por SDRA recebeu forte apoio de modelos animais e de um ensaio clínico humano de fase 1. Em 2001, Hardaway e colegas mostraram que a administração de uroquinase ou estreptoquinase a pacientes com SDRA terminal reduziu a mortalidade esperada de 100% para 70%, sem eventos hemorrágicos adversos. É importante ressaltar que a maioria dos pacientes que finalmente sucumbiram morreu de insuficiência renal ou hepática, em vez de insuficiência pulmonar.

A consideração de terapias amplamente disponíveis, mas não reconhecidas para esta indicação e tradicionalmente consideradas de "alto risco", como agentes fibrinolíticos, é justificada nesta emergência de saúde pública sem precedentes, uma vez que o risco de eventos adversos do tPA é muito superado pelo risco extremamente alto de morte no caso de o paciente atender aos critérios de elegibilidade para este estudo. Enquanto os estudos anteriores de Hardaway et al avaliando a terapia fibrinolítica para o tratamento da SDRA usaram uroquinase e estreptoquinase, a abordagem mais contemporânea à terapia trombolítica envolve o uso de ativador de plasminogênio tipo tecido (tPA) devido à maior eficácia da lise do coágulo com risco de sangramento comparável aos outros agentes fibrinolíticos.