Fibrinolytisk terapi for å behandle ARDS i forbindelse med COVID-19-infeksjon

Etter hvert som COVID-19-pandemien akselererer, har tilfeller vokst eksponentielt rundt om i verden. Andre lands erfaringer tyder på at 5-16 % av covid-19-innlagte pasienter vil gjennomgå langvarig intensivbehandling med 50-70 % som trenger mekanisk ventilasjon (MV) som truer med å overvelde sykehuskapasiteten. ARDS har ingen effektiv behandling foruten støttende behandling, bruk av ventilasjonsstrategier som omfatter lave tidevannsvolumer som begrenser transpulmonale trykk, og utsatt posisjonering ved alvorlig sykdom. De fleste aktuelle studier i clinicaltrials.gov for COVID-19-indusert ARDS tar sikte på å modulere den inflammatoriske responsen eller teste antivirale legemidler. Sarilumab og tocilizumab som blokkerer IL-6-effekter blir testet i RCT for pasienter innlagt på sykehus med alvorlig COVID-19 (NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388). Verdens helseorganisasjons internasjonale forsøk SOLIDARITY vil teste remdesivir; klorokin + hydroksyklorokin; lopinavir + ritonavir; og lopinavir + ritonavir og interferon-beta (NCT04321616). Likevel mangler studier rettet mot koagulasjonssystemet, som er iboende sammenvevd med den inflammatoriske responsen.

Et konsistent funn ved ARDS er avsetning av fibrin i luftrommene og lungeparenkym, sammen med fibrin-blodplate-mikrotrombi i lungevaskulaturen, som bidrar til utvikling av progressiv respirasjonsdysfunksjon og høyre hjertesvikt. I likhet med patologiske funn av ARDS, har mikrotrombi nå blitt observert i lungeprøver fra pasienter infisert med COVID-19.

Uhensiktsmessig aktivering av koagulasjonssystemet i ARDS skyldes økt aktivering og forplantning av koageldannelse samt undertrykkelse av fibrinolyse. Vår gruppe har vist at lav fibrinolyse er assosiert med ARDS. Studier som startet for flere tiår siden har vist de systemiske og lokale effektene av dysfunksjonell koagulasjon ved ARDS, spesielt relatert til fibrin. Dette skjer hovedsakelig på grunn av for store mengder vevsfaktor som produseres av alveolære epitelceller og aktiverte alveolære makrofager, og høye nivåer av plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1) produsert og frigjort av endotelceller. I samsvar med dette er det rapportert generaliserte forstyrrelser i det hemostatiske systemet med forlengelse av protrombintiden, forhøyede D-dimer og fibrin-nedbrytningsprodukter hos alvorlig syke COVID-19-pasienter, spesielt hos ikke-overlevende. Disse laboratoriefunnene, i kombinasjon med den store blodproppbyrden sett i lungemikrovaskulaturen, gjenspeiler det som sees ved menneskelig sepsis, eksperimentell endotoksemi og massivt vevstraumer. Målretting av koagulasjons- og fibrinolytiske systemer for å forbedre behandlingen av ARDS har blitt foreslått i minst de siste to tiårene. Spesielt har bruken av plasminogenaktivatorer for å begrense ARDS-progresjon og redusere ARDS-indusert død fått sterk støtte fra dyremodeller og en klinisk fase 1-studie på mennesker. I 2001 viste Hardaway og kolleger at administrering av enten urokinase eller streptokinase til pasienter med terminal ARDS reduserte forventet dødelighet fra 100 % til 70 % uten uønskede blødningshendelser. Viktigere, flertallet av pasientene som til slutt bukket under døde av nyre- eller leversvikt, snarere enn lungesvikt.

Betraktning av terapier som er allment tilgjengelige, men som ikke er anerkjent for denne indikasjonen og som tradisjonelt anses som "høyrisiko" som fibrinolytiske midler er berettiget i denne enestående folkehelsekrisen, siden risikoen for uønskede hendelser fra tPA er langt oppveid av den ekstremt høye risikoen. dødsfall ved at pasienten oppfyller kvalifikasjonskriteriene for denne studien. Mens tidligere studier av Hardaway et al som evaluerte fibrinolytisk terapi for behandling av ARDS brukte urokinase og streptokinase, involverer den mer moderne tilnærmingen til trombolytisk terapi bruk av vevstype plasminogenaktivator (tPA) på grunn av høyere effektivitet av blodpropplysis med sammenlignbar blødningsrisiko til de andre fibrinolytiske midlene.