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COVID-19 감염 상황에서 ARDS를 치료하기 위한 섬유소용해 요법

2022년 1월 18일 업데이트: Ernest E. Moore, MD, Denver Health and Hospital Authority

COVID-19 감염 상황에서 ARDS를 치료하기 위한 섬유소용해 요법: 2a상 임상 시험

전 세계적으로 유행하는 COVID-19는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 환자의 대규모 급증을 수용할 수 있는 의료 역량을 압도했습니다. 미국에서는 COVID-19 ARDS 사례 수가 사용 가능한 인공호흡기 수를 초과할 것으로 예상됩니다. 중국과 이탈리아의 보고서에 따르면 ARDS를 앓고 있는 중환자 COVID-19 환자의 22~64%가 사망할 것이라고 합니다. ARDS는 현재 폐에 가해지는 기계적 스트레스와 엎드린 자세를 제한하기 위한 낮은 조수 환기 이외의 증거 기반 치료법이 없습니다. COVID-19에 이차적인 ARDS를 신속하게 치료하고 약화시킬 수 있는 새로운 치료법이 절실히 필요합니다.

바이러스에 의해 유발된 ARDS의 지배적인 병리학적 특징은 미세혈관과 공기공간에서의 피브린 축적입니다. 실질적인 전임상 연구는 항섬유소용해 요법이 감염 유발 ARDS를 약화시킨다고 제안합니다. 2001년 1상 시험 7에서는 우로키나아제와 스트렙토키나아제가 말기 ARDS 환자에게 효과적이어서 산소 전달을 현저하게 개선하고 특정 환자 코호트에서 예상 사망률을 100%에서 70%로 줄이는 것으로 나타났습니다. 혈전용해 요법에 대한 보다 현대적인 접근 방식은 조직 플라스미노겐 활성제(tPA)로 출혈 위험이 비슷한 혈전 용해 효능이 더 높기 때문입니다 8. 따라서 호흡 기능 및 산소화 개선, 결과적으로 성공적인 발관, 기계적 환기 기간 및 생존에 있어 IV tPA의 효능과 안전성을 테스트하기 위해 2개의 정맥 내(IV) tPA 치료군과 대조군이 있는 IIa상 임상 시험을 제안합니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

COVID-19 대유행이 가속화되면서 전 세계적으로 사례가 기하급수적으로 증가했습니다. 다른 국가의 경험에 따르면 COVID-19 입원 환자의 5-16%가 장기간 집중 치료를 받을 것이며 50-70%는 기계 환기(MV)가 필요하여 병원 수용 능력을 압도할 위험이 있습니다. ARDS는 지지 요법, 경폐압을 제한하는 낮은 일회 호흡량을 포함하는 환기 전략의 사용, 중증 질환에서 쉽게 위치하는 것 외에 효과적인 치료법이 없습니다. Clinicaltrials.gov의 최신 시험 COVID-19 유발 ARDS의 경우 염증 반응을 조절하거나 항바이러스제를 테스트하는 것을 목표로 합니다. IL-6 효과를 차단하는 Sarilumab 및 tocilizumab은 중증 COVID-19로 입원한 환자를 위한 RCT에서 테스트되고 있습니다(NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388). 세계보건기구 국제 시험 SOLIDARITY는 렘데시비르를 시험할 것입니다. 클로로퀸 + 하이드록시클로로퀸; 로피나비르 + 리토나비르; 및 로피나비르 + 리토나비르 및 인터페론-베타(NCT04321616). 그러나 본질적으로 염증 반응과 얽혀 있는 응고 시스템을 대상으로 하는 연구는 부족합니다.

ARDS에서 일관된 발견은 폐 맥관 구조의 섬유소-혈소판 미세혈전과 함께 영공 및 폐 실질에 섬유소가 침착되어 진행성 호흡 기능 장애 및 우심부전의 발병에 기여한다는 것입니다. ARDS의 병리학적 소견과 유사하게 미세혈전이 이제 COVID-19에 감염된 환자의 폐 표본에서 관찰되었습니다.

ARDS에서 응고 시스템의 부적절한 활성화는 혈전 형성의 강화된 활성화 및 전파뿐만 아니라 섬유소 용해의 억제로 인해 발생합니다. 우리 그룹은 낮은 섬유소 용해가 ARDS와 관련이 있음을 보여주었습니다. 수십 년 전에 시작된 연구는 특히 피브린과 관련된 ARDS에서 기능 장애 응고의 전신 및 국소 효과를 입증했습니다. 이것은 주로 폐포 상피 세포와 활성화된 폐포 대식세포에 의해 생성되는 과도한 양의 조직 인자와 내피 세포에 의해 생성 및 방출되는 플라스미노겐 활성화 인자 억제제-1(PAI-1)의 높은 수준으로 인해 발생합니다. 이와 일관되게 프로트롬빈 시간 연장, D-dimer 상승 및 피브린 분해 산물 증가와 함께 지혈 시스템의 일반화된 장애가 중증 COVID-19 환자, 특히 비생존자에서 보고되었습니다. 이러한 연구 결과는 폐 미세혈관에서 볼 수 있는 큰 응고 부담과 함께 인간 패혈증, 실험적 내독소혈증 및 대규모 조직 외상에서 볼 수 있는 것을 반영합니다. ARDS의 치료를 개선하기 위해 응고 및 섬유소용해 시스템을 표적으로 하는 것이 적어도 지난 20년 동안 제안되었습니다. 특히, ARDS 진행을 제한하고 ARDS로 인한 사망을 줄이기 위한 플라스미노겐 활성제의 사용은 동물 모델 및 1상 인간 임상 시험으로부터 강력한 지지를 받았습니다. 2001년 Hardaway와 동료들은 말기 ARDS 환자에게 우로키나아제 또는 스트렙토키나아제를 투여하면 부작용 없이 예상 사망률이 100%에서 70%로 감소한다는 것을 보여주었습니다. 중요한 것은 결국 사망한 환자의 대다수가 폐부전이 아니라 신부전이나 간부전으로 사망했다는 것입니다.

광범위하게 이용 가능하지만 이 적응증에 대해 인식되지 않고 섬유소용해제와 같이 전통적으로 "고위험"으로 간주되는 요법에 대한 고려는 이 전례 없는 공중 보건 비상 사태에서 보증됩니다. 환자가 이 시험의 적격성 기준을 충족하는 사망. ARDS 치료를 위한 섬유소용해 요법을 평가하는 Hardaway 등의 이전 연구에서는 유로키나아제와 스트렙토키나아제를 사용했지만, 혈전용해 요법에 대한 보다 현대적인 접근 방식은 출혈 위험이 비슷한 혈전 용해 효능이 더 높기 때문에 조직형 플라스미노겐 활성제(tPA)를 사용합니다. 다른 섬유소용해제에.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

50

단계

  • 2 단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • California
      • La Jolla, California, 미국, 92037
        • Scripps Memorial Hospital La Jolla
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, 미국, 80045
        • University of Colorado, Denver
      • Denver, Colorado, 미국, 80206
        • National Jewish Health
      • Denver, Colorado, 미국, 80204
        • Denver Health Medical Center
    • Florida
      • West Palm Beach, Florida, 미국, 33407
        • St. Mary's Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, 미국, 02215
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
    • New York
      • New York, New York, 미국, 11040
        • Long Island Jewish Medical Center
    • Texas
      • Dallas, Texas, 미국, 75203
        • Methodist Dallas Medical Center
      • Houston, Texas, 미국, 77030
        • Ben Taub Hospital

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준: PaO2/FiO2 비율이 150 미만이거나 ABG를 사용할 수 없는 경우 SpO2에서 추정된 PaO2/FiO2 비율(표)이 4시간 이상 지속되는 COVID-19 감염이 알려지거나 의심되는 18~75세의 성인 환자를 포함합니다. 각 기관의 환기 프로토콜에 따른 최적의 기계적 환기 관리 및 등록 시 초점 징후 또는 새로운 결손이 없는 신경학적 검사에도 불구하고(환자가 마비 상태에 있는 경우, 환자는 신경학적 검사가 새로운 초점 결손을 배제할 수 있을 만큼 충분히 깨어났거나 뇌졸중의 증거가 없는 지난 4.5시간 동안의 MRI/CT 스캔. 마지막으로, 환자는 적격 대상이 되려면 <=10일 동안 인공호흡기를 착용해야 합니다. 위독한 환자의 경험에 따르면 환기 시간이 길수록 출혈 위험이 높아질 수 있습니다. 환자는 언어(병원 통역사 및 번역된 동의 사용), 인종/민족 또는 성별을 고려하지 않고 임상 특징에 따라 등록됩니다. 젊은 개인에서 COVID-19의 특징을 나타내는 대혈관 뇌졸중의 최근 사례 보고로 인해 급성 뇌졸중의 증거가 없음을 입증하기 위한 신경학적 검사 또는 CT/MRI 스캔이 필요합니다.

제외 기준:

  • 활성 출혈
  • 급성 심근경색 또는 지난 3주 이내의 심근경색 병력 또는 입원 중 심정지
  • 노르아드레날린 >0.2mcg/Kg/min의 혈역학적 불안정성
  • 투석이 필요한 급성 신부전
  • 간부전(총 빌리루빈이 > 3 mg/dL인 간부전 증가)
  • 간경변증 진단 병력, 간성 뇌증, 문맥압 항진증의 기록, 식도 정맥류 출혈, 복수, 간경변증을 암시하는 영상 또는 수술적 소견, 또는 간 기능 저하를 암시하는 비정상적인 실험실 검사 결과로 인해 간경변이 의심됨
  • 심장 압전
  • 세균성 심내막염
  • SBP>185mmHg 또는 DBP>110mmHg로 정의되는 조절되지 않는 중증 고혈압
  • CVA(뇌졸중), 이전 3개월 이내에 심각한 두부 손상 병력 또는 이전 두개내 출혈 병력
  • COVID-19 입원 전 과정 또는 입원 중 발작
  • 뇌종양, 동정맥 기형(AVM) 또는 파열된 동맥류의 진단
  • 현재 에크모에서
  • 지난 2주 이내 대수술 또는 중대한 외상
  • 지난 3주 이내에 GI 또는 GU 출혈
  • 알려진 출혈 장애
  • 등록 후 5일 이내의 P2Y12 수용체 억제제 약물(항혈소판제)
  • 지난 7일 이내에 압박할 수 없는 부위의 동맥 천자
  • 지난 7일 이내 요추 천자
  • 임신
  • INR > 1.7(와파린 동시 사용 유무)
  • 혈소판 수 < 100 x 109/L 또는 HITT 병력
  • 피브리노겐 < 300mg/dL
  • 알려진 복부 또는 흉부 동맥류
  • 지난 5년 이내의 CNS 악성 종양 또는 CNS 전이의 병력
  • 지난 5년 이내에 일반적으로 뇌로 전이되는 비 CNS 악성 종양의 병력(폐, 유방, 흑색종)
  • 죄수 상태

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 순차적 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
간섭 없음: 제어
대조군으로 무작위 배정된 환자는 연구 약물을 투여받지 않습니다. 치료는 ARDS에 대한 기관의 프로토콜에 따른 치료 표준이 될 것입니다.
실험적: 알테플라제-50 볼루스
Alteplase-50 그룹으로 무작위 배정된 환자는 2시간에 걸쳐 50mg의 Alteplase 정맥내 볼루스 투여를 받게 됩니다. 초기 일시적인 반응을 보이는 환자에게는 동일한 용량의 알테플라제 재주입이 허용됩니다. 반복 투여는 초기 알테플라제 투여 후 24시간에서 36시간 사이에 제공됩니다.
의약품: 알테플라제 50 MG [액티베이즈]
Alteplase-50 그룹으로 무작위 배정된 환자는 2시간 동안 50mg의 Alteplase 정맥내 볼루스 투여를 받게 되며, 총 2시간 동안 10mg을 푸시한 다음 나머지 40mg을 투여합니다. Alteplase 주입 직후, 미분획 헤파린(UFH) 5000 단위(U)가 전달되고 헤파린 점적을 계속하여 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)을 60-80초(최상한계의 2.0 ~ 2.5배)로 유지합니다. 정상). Alteplase-50 개입군에서 초기 일시적 반응을 보이는 환자의 경우 동일한 용량의 Alteplase 재주입이 허용됩니다(모든 측정에서 Alteplase 사전 주입에 비해 PaO2/FiO2가 >20% 개선됨). 2, 6, 12 또는 18시간이지만
의약품: 알테플라제 50 MG [액티베이즈]
총 2시간에 걸쳐 나머지 40mg을 공급했습니다. 이 초기 Alteplase 주입 직후, 우리는 Alteplase 점적 중에 시간당 500단위(U/hr) 헤파린 주입과 함께 이어지는 24시간 동안 2mg/hr Alteplase 점적(총 48mg 주입)을 시작합니다. 그 후, 참석자의 재량에 따라 적정된 aPTT를 60초에서 80초 사이로 유지하기 위해 헤파린 용량을 천천히 증가시킵니다.
실험적: Alteplase-50 볼루스 플러스 드립
Alteplase-50 + 드립 그룹으로 무작위 배정된 환자는 2시간 동안 50mg의 Alteplase 정맥내 볼루스 투여를 받게 됩니다. 이 초기 Alteplase 주입 직후, 이후 24시간 동안 Alteplase 2mg/hr의 드립이 시작됩니다(총 48mg 주입).
의약품: 알테플라제 50 MG [액티베이즈]
Alteplase-50 그룹으로 무작위 배정된 환자는 2시간 동안 50mg의 Alteplase 정맥내 볼루스 투여를 받게 되며, 총 2시간 동안 10mg을 푸시한 다음 나머지 40mg을 투여합니다. Alteplase 주입 직후, 미분획 헤파린(UFH) 5000 단위(U)가 전달되고 헤파린 점적을 계속하여 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)을 60-80초(최상한계의 2.0 ~ 2.5배)로 유지합니다. 정상). Alteplase-50 개입군에서 초기 일시적 반응을 보이는 환자의 경우 동일한 용량의 Alteplase 재주입이 허용됩니다(모든 측정에서 Alteplase 사전 주입에 비해 PaO2/FiO2가 >20% 개선됨). 2, 6, 12 또는 18시간이지만
의약품: 알테플라제 50 MG [액티베이즈]
총 2시간에 걸쳐 나머지 40mg을 공급했습니다. 이 초기 Alteplase 주입 직후, 우리는 Alteplase 점적 중에 시간당 500단위(U/hr) 헤파린 주입과 함께 이어지는 24시간 동안 2mg/hr Alteplase 점적(총 48mg 주입)을 시작합니다. 그 후, 참석자의 재량에 따라 적정된 aPTT를 60초에서 80초 사이로 유지하기 위해 헤파린 용량을 천천히 증가시킵니다.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
개입 전후의 PaO2/FiO2 변화(증가)
기간: 무작위화 후 48시간에
무작위 배정 후 48시간에 개입 전후의 PaO2/FiO2 변화(증가). 이상적으로, PaO2/FiO2는 기준선과 동일한 엎드린 자세/누운 자세에서 환자와 함께 측정됩니다. 자세의 변화는 연구 약물로 인한 변화(증가)를 인위적으로 감소시킬 수 있기 때문입니다. 그러나 시험의 실용적 특성을 고려할 때 엎드린 자세/누운 자세는 주치의가 결정하며, 이 경우 자세 변경 전 48시간에 가장 가까운 PaO2/FiO2를 결과로 사용합니다. 결과.
무작위화 후 48시간에

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
PaO2/FiO2 ≥ 200 달성 또는 PaO2/FiO2 50% 증가
기간: 무작위화 후 48시간에
PaO2/FiO2 ≥ 200 또는 PaO2/FiO2의 50% 증가를 달성한 참가자 수(낮은 쪽)
무작위화 후 48시간에
국가 조기 경보 점수 2(NEWS2)
기간: 무작위화 후 48시간에
NEWS2는 급성 질환 환자의 악화 감지를 개선하기 위해 개발된 표준화된 임상 점수 시스템입니다. 6가지 생리적 매개변수의 종합 점수를 기반으로 합니다. 호흡수, 산소 포화도, 수축기 혈압, 맥박수, 의식 수준 또는 새로운 착란, 체온. NEWS2 점수 5 또는 6은 임상적 악화를 나타낼 수 있는 핵심 임계값으로 간주되며 급성 질환 환자의 평가 및 치료 능력이 있는 임상의 또는 팀이 긴급 대응해야 합니다. 총 점수 범위는 0~20입니다.
무작위화 후 48시간에
28일 입원 사망률
기간: 무작위 배정 후 28일
입원 환자의 28일 사망
무작위 배정 후 28일
중환자실 없는 날
기간: 입원 28일 또는 퇴원일까지(둘 중 먼저 도래하는 날짜)
ICU가 없는 일수는 (28 - ICU에서 보낸 일수) 공식에 따라 계산됩니다.
입원 28일 또는 퇴원일까지(둘 중 먼저 도래하는 날짜)
인공호흡기 없는 날
기간: 입원 28일 또는 퇴원일까지(둘 중 먼저 도래하는 날짜)
인공호흡기 없는 일수는 (28 - 기계적 환기를 사용하는 일수) 공식에 따라 계산됩니다.
입원 28일 또는 퇴원일까지(둘 중 먼저 도래하는 날짜)

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Denver Health and Hospital Authority

협력자

University of Colorado, Denver
University of Miami
Beth Israel Deaconess Medical Center
Genentech, Inc.
Long Island Jewish Medical Center
National Jewish Health
Scripps Health
St. Mary's Medical Center
Ben Taub Hospital
Methodist Dallas Medical Center

수사관

  • 수석 연구원: Ernest E Moore, MD, Denver Health Medical Center (DHMC)

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2020년 5월 14일

기본 완료 (실제)

2021년 3월 21일

연구 완료 (실제)

2021년 9월 30일

연구 등록 날짜

최초 제출

2020년 4월 18일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2020년 4월 21일

처음 게시됨 (실제)

2020년 4월 22일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2022년 1월 20일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2022년 1월 18일

마지막으로 확인됨

2022년 1월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 20-0880

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

예

IPD 계획 설명

식별되지 않은 데이터 세트는 추가 분석 또는 검증을 위해 PI에 제안서를 제출할 수 있는 다른 조사자에게 제공됩니다.

IPD 공유 지원 정보 유형

  • 연구 프로토콜
  • 통계 분석 계획(SAP)
  • 정보에 입각한 동의서(ICF)

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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