Фибринолитическая терапия для лечения ОРДС на фоне инфекции COVID-19

По мере того, как пандемия COVID-19 ускоряется, число случаев заболевания во всем мире растет в геометрической прогрессии. Опыт других стран показывает, что 5-16% стационарных пациентов с COVID-19 будут проходить длительную интенсивную терапию, при этом 50-70% нуждаются в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), что угрожает перегрузкой больничных мощностей. ОРДС не имеет эффективного лечения, кроме поддерживающей терапии, использования стратегий вентиляции, включающих низкие дыхательные объемы, которые ограничивают транспульмональное давление, и положения лежа на животе при тяжелом заболевании. Самые последние испытания на сайте ClinicalTrials.gov для ОРДС, вызванного COVID-19, направлены на модулирование воспалительной реакции или тестирование противовирусных препаратов. Сарилумаб и тоцилизумаб, которые блокируют эффекты ИЛ-6, проходят испытания в РКИ для пациентов, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19 (NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388). Международное исследование SOLIDARITY Всемирной организации здравоохранения проверит ремдесивир; хлорохин + гидроксихлорохин; лопинавир + ритонавир; и лопинавир + ритонавир и бета-интерферон (NCT04321616). Тем не менее, исследования, направленные на систему свертывания крови, которая неразрывно связана с воспалительной реакцией, отсутствуют.

Постоянным признаком ОРДС является отложение фибрина в дыхательных путях и паренхиме легких, наряду с фибрин-тромбоцитарными микротромбами в легочных сосудах, которые способствуют развитию прогрессирующей дыхательной дисфункции и правожелудочковой сердечной недостаточности. Подобно патологическим проявлениям ОРДС, микротромбы теперь наблюдаются в образцах легких пациентов, инфицированных COVID-19.

Неадекватная активация системы свертывания крови при ОРДС является результатом усиленной активации и распространения образования тромбов, а также подавления фибринолиза. Наша группа показала, что низкий уровень фибринолиза связан с ОРДС. Исследования, начатые несколько десятилетий назад, продемонстрировали системные и местные эффекты дисфункции свертывания крови при ОРДС, особенно связанные с фибрином. Это происходит в основном из-за избыточного количества тканевого фактора, продуцируемого альвеолярными эпителиальными клетками и активированными альвеолярными макрофагами, и высоких уровней ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), продуцируемого и высвобождаемого эндотелиальными клетками. В соответствии с этим сообщалось о генерализованных нарушениях системы гемостаза с удлинением протромбинового времени, повышением уровня продуктов деградации D-димера и фибрина у тяжелобольных пациентов с COVID-19, особенно у невыживших. Эти лабораторные данные в сочетании с большим количеством сгустков, наблюдаемым в микроциркуляторном русле легких, отражают то, что наблюдается при сепсисе человека, экспериментальной эндотоксемии и массивной травме тканей. Нацеливание на коагуляционную и фибринолитическую системы для улучшения лечения ОРДС предлагалось, по крайней мере, в течение последних двух десятилетий. В частности, использование активаторов плазминогена для ограничения прогрессирования ОРДС и снижения смертности, вызванной ОРДС, получило сильную поддержку в моделях на животных и в клинических испытаниях фазы 1 на людях. В 2001 году Hardaway и его коллеги показали, что введение урокиназы или стрептокиназы пациентам с терминальным ОРДС снижает ожидаемую смертность со 100% до 70% без побочных кровотечений. Важно отметить, что большинство пациентов, которые в конечном итоге скончались, умерли от почечной или печеночной недостаточности, а не от легочной недостаточности.

В этой беспрецедентной чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения оправдано рассмотрение методов лечения, которые широко доступны, но не признаны для этого показания и традиционно считаются препаратами «высокого риска», такими как фибринолитические препараты, поскольку риск побочных эффектов от tPA намного перевешивается чрезвычайно высоким риском. смерти пациента, отвечающего критериям включения в данное исследование. В то время как в предыдущих исследованиях Hardaway et al. по оценке фибринолитической терапии для лечения ОРДС использовались урокиназа и стрептокиназа, более современный подход к тромболитической терапии включает использование активатора плазминогена тканевого типа (tPA) из-за более высокой эффективности лизиса сгустка при сопоставимом риске кровотечения. к другим фибринолитикам.