Terapia fibrinolítica para tratar el SDRA en el contexto de la infección por COVID-19

A medida que se acelera la pandemia de COVID-19, los casos han crecido exponencialmente en todo el mundo. La experiencia de otros países sugiere que entre el 5 y el 16 % de los pacientes hospitalizados con COVID-19 se someterán a cuidados intensivos prolongados y entre el 50 y el 70 % necesitarán ventilación mecánica (MV), lo que amenaza con abrumar la capacidad hospitalaria. El ARDS no tiene un tratamiento efectivo además de la atención de apoyo, el uso de estrategias de ventilación que abarcan volúmenes corrientes bajos que limitan las presiones transpulmonares y la posición propensa en la enfermedad grave. La mayoría de los ensayos actuales en Clinicaltrials.gov para el ARDS inducido por COVID-19 tiene como objetivo modular la respuesta inflamatoria o probar medicamentos antivirales. Sarilumab y tocilizumab que bloquean los efectos de la IL-6 se están probando en ECA para pacientes hospitalizados con COVID-19 grave (NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388). El ensayo internacional SOLIDARITY de la Organización Mundial de la Salud evaluará remdesivir; cloroquina + hidroxicloroquina; lopinavir + ritonavir; y lopinavir + ritonavir e interferón-beta (NCT04321616). Sin embargo, faltan estudios dirigidos al sistema de coagulación, que está intrínsecamente entrelazado con la respuesta inflamatoria.

Un hallazgo constante en el ARDS es el depósito de fibrina en los espacios aéreos y el parénquima pulmonar, junto con microtrombos de fibrina-plaquetas en la vasculatura pulmonar, que contribuyen al desarrollo de disfunción respiratoria progresiva e insuficiencia cardíaca derecha. De manera similar a los hallazgos patológicos del ARDS, ahora se han observado microtrombos en muestras de pulmón de pacientes infectados con COVID-19.

La activación inapropiada del sistema de coagulación en el SDRA resulta de una mayor activación y propagación de la formación de coágulos, así como de la supresión de la fibrinólisis. Nuestro grupo ha demostrado que la fibrinólisis baja se asocia al SDRA. Estudios iniciados hace décadas han demostrado los efectos sistémicos y locales de la coagulación disfuncional en el SDRA, específicamente relacionados con la fibrina. Esto ocurre en gran parte debido a las cantidades excesivas de factor tisular que producen las células epiteliales alveolares y los macrófagos alveolares activados, y los altos niveles de inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) producido y liberado por las células endoteliales. De acuerdo con esto, se informaron trastornos generalizados del sistema hemostático con prolongación del tiempo de protrombina, dímero D elevado y productos de degradación de fibrina en pacientes gravemente enfermos con COVID-19, particularmente en los no sobrevivientes. Estos hallazgos de laboratorio, en combinación con la gran carga de coágulos que se observa en la microvasculatura pulmonar, reflejan lo que se observa en la sepsis humana, la endotoxemia experimental y el trauma tisular masivo. Durante al menos las últimas dos décadas se ha propuesto enfocarse en los sistemas de coagulación y fibrinolíticos para mejorar el tratamiento del SDRA. En particular, el uso de activadores del plasminógeno para limitar la progresión del SDRA y reducir la muerte inducida por el SDRA ha recibido un fuerte apoyo de modelos animales y un ensayo clínico de fase 1 en humanos. En 2001, Hardaway y colaboradores demostraron que la administración de uroquinasa o estreptoquinasa a pacientes con ARDS terminal redujo la mortalidad esperada del 100 % al 70 % sin eventos hemorrágicos adversos. Es importante destacar que la mayoría de los pacientes que finalmente sucumbieron murieron por insuficiencia renal o hepática, en lugar de insuficiencia pulmonar.

La consideración de terapias que están ampliamente disponibles pero no reconocidas para esta indicación y tradicionalmente consideradas de "alto riesgo", como los agentes fibrinolíticos, está justificada en esta emergencia de salud pública sin precedentes, ya que el riesgo de eventos adversos del tPA es muy superior al riesgo extremadamente alto. de muerte en el paciente que cumple con los criterios de elegibilidad para este ensayo. Mientras que los estudios previos de Hardaway et al. que evaluaron la terapia fibrinolítica para el tratamiento del ARDS utilizaron uroquinasa y estreptoquinasa, el enfoque más contemporáneo de la terapia trombolítica implica el uso de un activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) debido a una mayor eficacia de la lisis del coágulo con un riesgo de sangrado comparable. a los otros agentes fibrinolíticos.