Fibrinolitikus terápia az ARDS kezelésére a COVID-19 fertőzés hátterében

A COVID-19 világjárvány felgyorsulásával az esetek száma exponenciálisan nőtt szerte a világon. Más országok tapasztalatai azt mutatják, hogy a COVID-19-ben fekvő betegek 5-16%-a részesül hosszan tartó intenzív kezelésben, 50-70%-uk pedig gépi lélegeztetésre (MV) szorul, ami a kórházi kapacitás túlterhelésével fenyeget. Az ARDS nem rendelkezik hatékony kezeléssel a szupportív ellátáson, az alacsony légzési térfogatot magában foglaló lélegeztetési stratégiákon kívül, amelyek korlátozzák a transzpulmonális nyomást, és súlyos betegség esetén a hajlamos elhelyezést. A legtöbb jelenlegi vizsgálat a klinikai vizsgálatokban.gov a COVID-19 által kiváltott ARDS esetében a gyulladásos válasz modulálása vagy a vírusellenes gyógyszerek tesztelése. Az IL-6 hatását blokkoló sarilumabot és tocilizumabot RCT-ben tesztelik súlyos COVID-19-ben (NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388) kórházba került betegeknél. Az Egészségügyi Világszervezet SOLIDARITY nemzetközi kísérlete a remdesivirt fogja tesztelni; klorokin + hidroxiklorokin; lopinavir + ritonavir; valamint lopinavir + ritonavir és interferon-béta (NCT04321616). Ennek ellenére hiányoznak a gyulladásos reakcióval alapvetően összefonódó koagulációs rendszert célzó tanulmányok.

Az ARDS konzisztens megállapítása a fibrin lerakódása a légterekben és a tüdő parenchymában, valamint a fibrin-thrombocyta mikrotrombusok a tüdő érrendszerében, amelyek hozzájárulnak a progresszív légzési diszfunkció és a jobb szívelégtelenség kialakulásához. Az ARDS kóros leletéhez hasonlóan most is mikrotrombusokat figyeltek meg a COVID-19-cel fertőzött betegek tüdőmintáiban.

Az ARDS-ben az alvadási rendszer nem megfelelő aktiválása a vérrögképződés fokozott aktiválódásának és továbbterjedésének, valamint a fibrinolízis elnyomásának következménye. Csoportunk kimutatta, hogy az alacsony fibrinolízis összefügg az ARDS-sel. Évtizedekkel ezelőtt megkezdett vizsgálatok kimutatták a diszfunkcionális koaguláció szisztémás és lokális hatásait ARDS-ben, különösen a fibrinnel kapcsolatban. Ez nagyrészt az alveoláris epiteliális sejtek és az aktivált alveoláris makrofágok által termelt szöveti faktor túlzott mennyisége, valamint az endothelsejtek által termelt és felszabadított plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) magas szintje miatt következik be. Ezzel összhangban a vérzéscsillapító rendszer általános elváltozásait a protrombin idő megnyúlásával, emelkedett D-dimer és fibrin bomlástermékekkel számolták be súlyosan beteg COVID-19 betegeknél, különösen a nem túlélőknél. Ezek a laboratóriumi leletek a pulmonalis mikrovaszkulatúrában tapasztalható nagy vérrögterheléssel kombinálva tükrözik azt, amit az emberi szepszisben, a kísérleti endotoxémiában és a masszív szöveti traumákban tapasztaltunk. Legalább az elmúlt két évtizedben javasolták a koagulációs és fibrinolitikus rendszerek megcélzását az ARDS kezelésének javítására. Különösen a plazminogén aktivátorok alkalmazása az ARDS progressziójának korlátozására és az ARDS által kiváltott halálozás csökkentésére kapott erős támogatást az állatmodellektől és egy 1. fázisú humán klinikai vizsgálattól. 2001-ben Hardaway és munkatársai kimutatták, hogy az urokináz vagy a sztreptokináz terminális ARDS-ben szenvedő betegeknek történő beadása 100%-ról 70%-ra csökkentette a várható mortalitást káros vérzéses események nélkül. Fontos, hogy a végül meghalt betegek többsége vese- vagy májelégtelenségben halt meg, nem pedig tüdőelégtelenségben.

Ebben a példátlan közegészségügyi vészhelyzetben indokolt a széles körben elérhető, de erre az indikációra nem elismert és hagyományosan "magas kockázatúnak" tartott terápiák, például fibrinolitikus szerek megfontolása, mivel a tPA-ból származó nemkívánatos események kockázatát messze felülmúlja a rendkívül magas kockázat a vizsgálatra való alkalmassági kritériumoknak megfelelő beteg halálozása. Míg Hardaway és munkatársai az ARDS kezelésére szolgáló fibrinolitikus terápiát értékelő korábbi tanulmányokban urokinázt és sztreptokinázt használtak, a trombolitikus terápia korszerűbb megközelítése a szöveti típusú plazminogén aktivátor (tPA) alkalmazását foglalja magában a vérrög-lízis magasabb hatékonysága és összehasonlítható vérzési kockázata miatt. a többi fibrinolitikus szerhez.