Fibrinolytisk terapi för att behandla ARDS i samband med covid-19-infektion

När covid-19-pandemin accelererar har fallen ökat exponentiellt runt om i världen. Andra länders erfarenhet tyder på att 5-16 % av patienterna som vistats med covid-19 kommer att genomgå långvarig intensivvård med 50-70 % i behov av mekanisk ventilation (MV) som hotar att överväldiga sjukhuskapaciteten. ARDS har ingen effektiv behandling förutom stödjande vård, användning av ventilationsstrategier som omfattar låga tidalvolymer som begränsar transpulmonellt tryck och benägen positionering vid svår sjukdom. De flesta aktuella prövningarna i clinicaltrials.gov för covid-19-inducerad ARDS syftar till att modulera det inflammatoriska svaret eller testa antivirala läkemedel. Sarilumab och tocilizumab som blockerar IL-6-effekter testas i RCT för patienter inlagda på sjukhus med svår covid-19 (NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388). Världshälsoorganisationens internationella försök SOLIDARITY kommer att testa remdesivir; klorokin + hydroxiklorokin; lopinavir + ritonavir; och lopinavir + ritonavir och interferon-beta (NCT04321616). Ändå saknas studier som riktar sig till koagulationssystemet, som är naturligt sammanflätat med det inflammatoriska svaret.

Ett konsekvent fynd vid ARDS är avsättningen av fibrin i luftrummen och lungparenkym, tillsammans med fibrin-trombocytmikrotromber i lungkärlsystemet, som bidrar till utvecklingen av progressiv andningsdysfunktion och höger hjärtsvikt. I likhet med patologiska fynd av ARDS har mikrotrombi nu observerats i lungprover från patienter infekterade med covid-19.

Olämplig aktivering av koaguleringssystemet i ARDS resulterar från ökad aktivering och förökning av koagelbildning samt undertryckande av fibrinolys. Vår grupp har visat att låg fibrinolys är associerad med ARDS. Studier som startade för decennier sedan har visat de systemiska och lokala effekterna av dysfunktionell koagulation vid ARDS, specifikt relaterat till fibrin. Detta sker till stor del på grund av för stora mängder vävnadsfaktor som produceras av alveolära epitelceller och aktiverade alveolära makrofager, och höga nivåer av plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1) producerad och frisatt av endotelceller. I överensstämmelse med detta har generaliserade störningar av det hemostatiska systemet med förlängning av protrombintiden, förhöjda D-dimer och fibrinnedbrytningsprodukter rapporterats hos svårt sjuka COVID-19-patienter, särskilt hos icke-överlevande. Dessa laboratoriefynd, i kombination med den stora koagelbelastningen som ses i lungmikrovasculaturen, speglar vad som ses vid mänsklig sepsis, experimentell endotoxemi och massivt vävnadstrauma. Inriktning på koagulations- och fibrinolytiska systemen för att förbättra behandlingen av ARDS har föreslagits under åtminstone de senaste två decennierna. I synnerhet har användningen av plasminogenaktivatorer för att begränsa ARDS-progression och minska ARDS-inducerad död fått starkt stöd från djurmodeller och en klinisk fas 1-studie på människa. År 2001 visade Hardaway och kollegor att administrering av antingen urokinas eller streptokinas till patienter med terminal ARDS minskade den förväntade dödligheten från 100 % till 70 % utan några negativa blödningar. Viktigt är att majoriteten av patienterna som till slut dukade under dog av njur- eller leversvikt, snarare än lungsvikt.

Övervägande av terapier som är allmänt tillgängliga men som inte är erkända för denna indikation och som traditionellt anses vara "högrisk" såsom fibrinolytiska medel är motiverat i denna aldrig tidigare skådade folkhälso-nödsituation, eftersom risken för biverkningar från tPA är långt uppvägd av den extremt höga risken dödsfall i patientens uppfyllelse av behörighetskriterierna för denna prövning. Medan de tidigare studierna av Hardaway et al som utvärderade fibrinolytisk terapi för behandling av ARDS använde urokinas och streptokinas, involverar den mer moderna metoden för trombolytisk terapi användning av vävnadstyp plasminogenaktivator (tPA) på grund av högre effektivitet av koagellys med jämförbar blödningsrisk till de andra fibrinolytiska medlen.