Fibrinolytische Therapie zur Behandlung von ARDS bei einer COVID-19-Infektion

Während sich die COVID-19-Pandemie beschleunigt, haben die Fälle weltweit exponentiell zugenommen. Die Erfahrung anderer Länder deutet darauf hin, dass 5-16 % der stationären COVID-19-Patienten einer längeren Intensivbehandlung unterzogen werden, wobei 50-70 % eine mechanische Beatmung (MV) benötigen, was die Krankenhauskapazität zu überfordern droht. ARDS hat keine wirksame Behandlung außer der unterstützenden Behandlung, der Verwendung von Beatmungsstrategien, die niedrige Tidalvolumina umfassen, die den transpulmonalen Druck begrenzen, und Bauchlage bei schweren Erkrankungen. Die aktuellsten Studien in clinicaltrials.gov für COVID-19-induziertes ARDS darauf abzielen, die Entzündungsreaktion zu modulieren oder antivirale Medikamente zu testen. Sarilumab und Tocilizumab, die die Wirkung von IL-6 blockieren, werden in RCT für Patienten getestet, die mit schwerem COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden (NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388). Die internationale Studie SOLIDARITY der Weltgesundheitsorganisation wird Remdesivir testen; Chloroquin + Hydroxychloroquin; Lopinavir + Ritonavir; und Lopinavir + Ritonavir und Interferon-beta (NCT04321616). Es fehlen jedoch Studien, die auf das Gerinnungssystem abzielen, das eng mit der Entzündungsreaktion verflochten ist.

Ein konsistenter Befund bei ARDS ist die Ablagerung von Fibrin in den Lufträumen und im Lungenparenchym zusammen mit Fibrin-Plättchen-Mikrothromben in den Lungengefäßen, die zur Entwicklung einer fortschreitenden respiratorischen Dysfunktion und Rechtsherzinsuffizienz beitragen. Ähnlich wie bei pathologischen Befunden von ARDS wurden nun Mikrothromben in Lungenproben von Patienten beobachtet, die mit COVID-19 infiziert waren.

Eine unangemessene Aktivierung des Gerinnungssystems bei ARDS resultiert aus einer verstärkten Aktivierung und Ausbreitung der Gerinnselbildung sowie einer Unterdrückung der Fibrinolyse. Unsere Gruppe hat gezeigt, dass eine niedrige Fibrinolyse mit ARDS assoziiert ist. Studien, die vor Jahrzehnten begonnen haben, haben die systemischen und lokalen Auswirkungen einer dysfunktionalen Gerinnung bei ARDS gezeigt, insbesondere im Zusammenhang mit Fibrin. Dies geschieht hauptsächlich aufgrund übermäßiger Mengen an Gewebefaktor, der von alveolären Epithelzellen und aktivierten alveolären Makrophagen produziert wird, und aufgrund hoher Konzentrationen an Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1), der von Endothelzellen produziert und freigesetzt wird. In Übereinstimmung damit wurden bei schwerkranken COVID-19-Patienten, insbesondere bei Nichtüberlebenden, allgemeine Störungen des hämostatischen Systems mit Verlängerung der Prothrombinzeit, erhöhten D-Dimer- und Fibrin-Abbauprodukten berichtet. Diese Laborbefunde in Kombination mit der großen Gerinnsellast, die in den Mikrogefäßen der Lunge beobachtet wird, spiegeln wider, was bei menschlicher Sepsis, experimenteller Endotoxämie und massivem Gewebetrauma beobachtet wird. Das Zielen auf die Gerinnungs- und fibrinolytischen Systeme zur Verbesserung der Behandlung von ARDS wurde mindestens in den letzten zwei Jahrzehnten vorgeschlagen. Insbesondere die Verwendung von Plasminogen-Aktivatoren zur Begrenzung der ARDS-Progression und Reduzierung des ARDS-induzierten Todes hat starke Unterstützung von Tiermodellen und einer klinischen Phase-1-Studie am Menschen erhalten. Im Jahr 2001 zeigten Hardaway und Kollegen, dass die Verabreichung von entweder Urokinase oder Streptokinase an Patienten mit terminalem ARDS die erwartete Sterblichkeit von 100 % auf 70 % ohne unerwünschte Blutungsereignisse reduzierte. Wichtig ist, dass die Mehrheit der Patienten, die letztendlich starben, eher an Nieren- oder Leberversagen als an Lungenversagen starben.

Die Erwägung von Therapien, die allgemein verfügbar, aber für diese Indikation nicht anerkannt sind und traditionell als „Hochrisiko“ gelten, wie Fibrinolytika, ist in diesem beispiellosen Notfall für die öffentliche Gesundheit gerechtfertigt, da das Risiko unerwünschter Ereignisse durch tPA durch das extrem hohe Risiko bei weitem aufgewogen wird Todesfall, wenn der Patient die Eignungskriterien für diese Studie erfüllt. Während die früheren Studien von Hardaway et al. zur Bewertung der fibrinolytischen Therapie zur Behandlung von ARDS Urokinase und Streptokinase verwendeten, beinhaltet der modernere Ansatz zur thrombolytischen Therapie die Verwendung von gewebeartigem Plasminogenaktivator (tPA) aufgrund der höheren Wirksamkeit der Gerinnsellyse bei vergleichbarem Blutungsrisiko zu den anderen Fibrinolytika.