Fibrinolytická terapie k léčbě ARDS v prostředí infekce COVID-19

Jak se pandemie COVID-19 zrychluje, případy exponenciálně narůstají po celém světě. Zkušenosti z jiných zemí naznačují, že 5–16 % hospitalizovaných pacientů s onemocněním COVID-19 podstoupí prodlouženou intenzivní péči, přičemž 50–70 % bude potřebovat mechanickou ventilaci (MV), která hrozí přetížením kapacity nemocnice. ARDS nemá žádnou účinnou léčbu kromě podpůrné péče, použití ventilačních strategií zahrnujících nízké dechové objemy, které omezují transpulmonální tlaky, a polohování na břiše u těžkého onemocnění. Nejaktuálnější studie na webu clinictrials.gov pro ARDS vyvolané COVID-19 se zaměřují na modulaci zánětlivé reakce nebo testují antivirová léčiva. Sarilumab a tocilizumab, které blokují účinky IL-6, jsou testovány v RCT pro pacienty hospitalizované se závažným onemocněním COVID-19 (NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388). Mezinárodní studie Světové zdravotnické organizace SOLIDARITY bude testovat remdesivir; chlorochin + hydroxychlorochin; lopinavir + ritonavir; a lopinavir + ritonavir a interferon-beta (NCT04321616). Studie zaměřené na koagulační systém, který je vnitřně propojen se zánětlivou odpovědí, však chybí.

Důsledným nálezem u ARDS je ukládání fibrinu ve vzdušných prostorech a plicním parenchymu spolu s fibrinovými destičkovými mikrotromby v plicní vaskulatuře, které přispívají k rozvoji progresivní respirační dysfunkce a pravostranného srdečního selhání. Podobně jako u patologických nálezů ARDS byly nyní mikrotromby pozorovány ve vzorcích plic od pacientů infikovaných COVID-19.

Nevhodná aktivace srážecího systému u ARDS je výsledkem zvýšené aktivace a propagace tvorby sraženiny, jakož i suprese fibrinolýzy. Naše skupina ukázala, že nízká fibrinolýza je spojena s ARDS. Studie zahájené před desítkami let prokázaly systémové a lokální účinky dysfunkční koagulace u ARDS, konkrétně související s fibrinem. K tomu dochází převážně kvůli nadměrnému množství tkáňového faktoru, který je produkován alveolárními epiteliálními buňkami a aktivovanými alveolárními makrofágy, a vysokým hladinám inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1) produkovaného a uvolňovaného endoteliálními buňkami. V souladu s tím byly u těžce nemocných pacientů s COVID-19, zejména u těch, kteří nepřežili, hlášeny generalizované poruchy hemostatického systému s prodloužením protrombinového času, zvýšenými produkty degradace D-dimerů a fibrinu. Tyto laboratorní nálezy v kombinaci s velkou sraženinou pozorovanou v plicní mikrovaskulatuře odrážejí to, co je pozorováno u lidské sepse, experimentální endotoxémie a masivního tkáňového traumatu. Zacílení na koagulační a fibrinolytické systémy pro zlepšení léčby ARDS bylo navrhováno nejméně v posledních dvou desetiletích. Zejména použití aktivátorů plazminogenu k omezení progrese ARDS a snížení ARDS-indukované smrti získalo silnou podporu ze strany zvířecích modelů a fáze 1 klinické studie na lidech. V roce 2001 Hardaway a kolegové ukázali, že podávání buď urokinázy nebo streptokinázy pacientům s terminálním ARDS snížilo očekávanou mortalitu ze 100 % na 70 % bez nežádoucích krvácivých příhod. Důležité je, že většina pacientů, kteří nakonec podlehli, zemřela spíše na selhání ledvin nebo jater než na selhání plic.

Zvážení terapií, které jsou široce dostupné, ale nejsou pro tuto indikaci uznávány a tradičně považované za „vysoce rizikové“, jako jsou fibrinolytika, je v této bezprecedentní situaci veřejného zdraví oprávněné, protože riziko nežádoucích účinků tPA je daleko převáženo extrémně vysokým rizikem úmrtí u pacienta, který splňuje kritéria způsobilosti pro tuto studii. Zatímco předchozí studie Hardaway et al hodnotící fibrinolytickou terapii pro léčbu ARDS používaly urokinázu a streptokinázu, modernější přístup k trombolytické terapii zahrnuje použití tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA) kvůli vyšší účinnosti rozpadu sraženiny se srovnatelným rizikem krvácení. na jiná fibrinolytická činidla.