Terapia fibrinolitica per trattare l'ARDS nel contesto dell'infezione da COVID-19

Con l'accelerazione della pandemia di COVID-19, i casi sono cresciuti in modo esponenziale in tutto il mondo. L'esperienza di altri paesi suggerisce che il 5-16% dei pazienti ricoverati con COVID-19 sarà sottoposto a terapia intensiva prolungata con il 50-70% che necessita di ventilazione meccanica (MV) che minaccia di sopraffare la capacità ospedaliera. L'ARDS non ha alcun trattamento efficace oltre alle cure di supporto, all'uso di strategie di ventilazione che comprendono bassi volumi correnti che limitano le pressioni transpolmonari e la posizione prona nella malattia grave. La maggior parte degli studi attuali in Clinicaltrials.gov per l'ARDS indotta da COVID-19 mirano a modulare la risposta infiammatoria o testare farmaci antivirali. Sarilumab e tocilizumab che bloccano gli effetti dell'IL-6 vengono testati in RCT per pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave (NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388). La sperimentazione internazionale dell'Organizzazione mondiale della sanità SOLIDARITY testerà remdesivir; clorochina + idrossiclorochina; lopinavir + ritonavir; e lopinavir + ritonavir e interferone-beta (NCT04321616). Tuttavia mancano studi mirati al sistema di coagulazione, che è intrinsecamente intrecciato con la risposta infiammatoria.

Un riscontro consistente nell'ARDS è la deposizione di fibrina negli spazi aerei e nel parenchima polmonare, insieme ai microtrombi di fibrina-piastrine nel sistema vascolare polmonare, che contribuiscono allo sviluppo della disfunzione respiratoria progressiva e dell'insufficienza cardiaca destra. Analogamente ai risultati patologici dell'ARDS, i microtrombi sono stati ora osservati nei campioni polmonari di pazienti infetti da COVID-19.

L'attivazione inappropriata del sistema di coagulazione nell'ARDS deriva da una maggiore attivazione e propagazione della formazione del coagulo, nonché dalla soppressione della fibrinolisi. Il nostro gruppo ha dimostrato che una bassa fibrinolisi è associata all'ARDS. Studi iniziati decenni fa hanno dimostrato gli effetti sistemici e locali della coagulazione disfunzionale nell'ARDS, specificamente correlati alla fibrina. Ciò si verifica in gran parte a causa di quantità eccessive di fattore tissutale prodotto dalle cellule epiteliali alveolari e dai macrofagi alveolari attivati ​​e alti livelli di inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1) prodotto e rilasciato dalle cellule endoteliali. Coerentemente con questo, sono stati segnalati squilibri generalizzati del sistema emostatico con prolungamento del tempo di protrombina, D-dimero elevato e prodotti di degradazione della fibrina in pazienti con COVID-19 gravemente malati, in particolare nei non sopravvissuti. Questi risultati di laboratorio, in combinazione con il grande carico di coaguli osservato nella microvascolarizzazione polmonare, rispecchiano ciò che si osserva nella sepsi umana, nell'endotossiemia sperimentale e nel massiccio trauma tissutale. Mirare ai sistemi di coagulazione e fibrinolitici per migliorare il trattamento dell'ARDS è stato proposto almeno negli ultimi due decenni. In particolare, l'uso di attivatori del plasminogeno per limitare la progressione dell'ARDS e ridurre la morte indotta dall'ARDS ha ricevuto un forte sostegno da modelli animali e da una sperimentazione clinica umana di fase 1. Nel 2001, Hardaway e colleghi hanno dimostrato che la somministrazione di urochinasi o streptochinasi a pazienti con ARDS terminale ha ridotto la mortalità attesa dal 100% al 70% senza eventi avversi di sanguinamento. È importante sottolineare che la maggior parte dei pazienti che alla fine sono deceduti è morta per insufficienza renale o epatica, piuttosto che per insufficienza polmonare.

La considerazione di terapie ampiamente disponibili ma non riconosciute per questa indicazione e tradizionalmente considerate "ad alto rischio" come gli agenti fibrinolitici è giustificata in questa emergenza di sanità pubblica senza precedenti, poiché il rischio di eventi avversi da tPA è di gran lunga superato dal rischio estremamente elevato di morte se il paziente soddisfa i criteri di ammissibilità per questo studio. Mentre gli studi precedenti di Hardaway et al che valutavano la terapia fibrinolitica per il trattamento dell'ARDS utilizzavano urochinasi e streptochinasi, l'approccio più contemporaneo alla terapia trombolitica prevede l'uso dell'attivatore del plasminogeno di tipo tissutale (tPA) a causa della maggiore efficacia della lisi del coagulo con un rischio di sanguinamento comparabile agli altri agenti fibrinolitici.