Fibrinolytische therapie om ARDS te behandelen in de setting van COVID-19-infectie

Naarmate de COVID-19-pandemie versnelt, zijn de gevallen over de hele wereld exponentieel gegroeid. De ervaring in andere landen suggereert dat 5-16% van de in COVID-19 opgenomen patiënten langdurige intensieve zorg zal ondergaan, waarbij 50-70% mechanische beademing (MV) nodig heeft, waardoor de ziekenhuiscapaciteit dreigt te worden overbelast. ARDS heeft geen effectieve behandeling naast ondersteunende zorg, het gebruik van beademingsstrategieën die lage teugvolumes omvatten die de transpulmonale druk beperken, en buikligging bij ernstige ziekte. De meeste actuele onderzoeken op clinicaltrials.gov voor COVID-19-geïnduceerde ARDS zijn gericht op het moduleren van de ontstekingsreactie of het testen van antivirale geneesmiddelen. Sarilumab en tocilizumab die IL-6-effecten blokkeren, worden getest in RCT voor patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met ernstige COVID-19 (NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388). De internationale proef SOLIDARITY van de Wereldgezondheidsorganisatie zal remdesivir testen; chloroquine + hydroxychloroquine; lopinavir + ritonavir; en lopinavir + ritonavir en interferon-beta (NCT04321616). Toch ontbreken studies gericht op het stollingssysteem, dat intrinsiek verweven is met de ontstekingsreactie.

Een consistente bevinding bij ARDS is de afzetting van fibrine in de luchtruimten en het longparenchym, samen met microtrombi van fibrine-bloedplaatjes in de longvaatstelsels, die bijdragen aan de ontwikkeling van progressieve respiratoire disfunctie en rechterhartfalen. Vergelijkbaar met pathologische bevindingen van ARDS, zijn nu microtrombi waargenomen in longspecimens van patiënten die zijn geïnfecteerd met COVID-19.

Onjuiste activering van het stollingssysteem bij ARDS is het gevolg van verbeterde activering en voortplanting van stolselvorming en onderdrukking van fibrinolyse. Onze groep heeft aangetoond dat lage fibrinolyse geassocieerd is met ARDS. Studies die decennia geleden zijn gestart, hebben de systemische en lokale effecten aangetoond van disfunctionele stolling bij ARDS, specifiek gerelateerd aan fibrine. Dit gebeurt grotendeels vanwege overmatige hoeveelheden weefselfactor die wordt geproduceerd door alveolaire epitheelcellen en geactiveerde alveolaire macrofagen, en hoge niveaus van plasminogeenactivatorremmer-1 (PAI-1) geproduceerd en vrijgegeven door endotheelcellen. In overeenstemming hiermee zijn algemene stoornissen van het hemostatische systeem met verlenging van de protrombinetijd, verhoogde D-dimeer- en fibrine-afbraakproducten gemeld bij ernstig zieke COVID-19-patiënten, vooral bij niet-overlevenden. Deze laboratoriumbevindingen, in combinatie met de grote stolselbelasting die wordt gezien in de pulmonaire microvasculatuur, weerspiegelt wat wordt gezien bij menselijke sepsis, experimentele endotoxemie en massaal weefseltrauma. Het richten van de coagulatie- en fibrinolytische systemen om de behandeling van ARDS te verbeteren, wordt al minstens twee decennia voorgesteld. Met name het gebruik van plasminogeenactivatoren om ARDS-progressie te beperken en ARDS-geïnduceerde sterfte te verminderen, heeft sterke steun gekregen van diermodellen en een fase 1 klinische studie bij mensen. In 2001 toonden Hardaway en collega's aan dat toediening van urokinase of streptokinase aan patiënten met terminale ARDS de verwachte mortaliteit verminderde van 100% naar 70% zonder ongunstige bloedingen. Belangrijk is dat de meerderheid van de patiënten die uiteindelijk bezweken, stierf aan nier- of leverfalen in plaats van aan longfalen.

Overweging van therapieën die algemeen verkrijgbaar zijn maar niet worden erkend voor deze indicatie en die traditioneel als "hoog risico" worden beschouwd, zoals fibrinolytica, is gerechtvaardigd in deze ongekende noodsituatie voor de volksgezondheid, aangezien het risico op bijwerkingen van tPA veel groter is dan het extreem hoge risico van overlijden bij de patiënt die voldoet aan de criteria om in aanmerking te komen voor dit onderzoek. Terwijl de eerdere studies door Hardaway et al die fibrinolytische therapie voor de behandeling van ARDS evalueerden, urokinase en streptokinase gebruikten, omvat de meer eigentijdse benadering van trombolytische therapie het gebruik van weefseltype plasminogeenactivator (tPA) vanwege de hogere werkzaamheid van stolsellysis met vergelijkbaar bloedingsrisico aan de andere fibrinolytica.