Thérapie fibrinolytique pour traiter le SDRA dans le cadre d'une infection au COVID-19

Alors que la pandémie de COVID-19 s'accélère, les cas ont augmenté de façon exponentielle dans le monde. L'expérience d'autres pays suggère que 5 à 16 % des patients hospitalisés pour COVID-19 subiront des soins intensifs prolongés, 50 à 70 % nécessitant une ventilation mécanique (MV) menaçant de submerger la capacité hospitalière. Le SDRA n'a pas de traitement efficace en dehors des soins de support, l'utilisation de stratégies de ventilation englobant de faibles volumes courants qui limitent les pressions trans-pulmonaires et le positionnement en décubitus ventral dans les maladies graves. La plupart des essais en cours sur clinictrials.gov pour le SDRA induit par le COVID-19 visent à moduler la réponse inflammatoire ou à tester des médicaments antiviraux. Le sarilumab et le tocilizumab qui bloquent les effets de l'IL-6 sont testés dans un ECR pour les patients hospitalisés avec une COVID-19 sévère (NCT04317092, NCT04322773, NCT04327388). L'essai international SOLIDARITY de l'Organisation mondiale de la santé testera le remdesivir ; chloroquine + hydroxychloroquine ; lopinavir + ritonavir ; et lopinavir + ritonavir et interféron-bêta (NCT04321616). Pourtant, les études ciblant le système de coagulation, qui est intrinsèquement lié à la réponse inflammatoire, font défaut.

Une découverte constante dans le SDRA est le dépôt de fibrine dans les espaces aériens et le parenchyme pulmonaire, ainsi que des microthrombi plaquettaires de fibrine dans le système vasculaire pulmonaire, qui contribuent au développement d'un dysfonctionnement respiratoire progressif et d'une insuffisance cardiaque droite. Semblables aux découvertes pathologiques du SDRA, des microthrombus ont maintenant été observés dans des échantillons pulmonaires de patients infectés par le COVID-19.

L'activation inappropriée du système de coagulation dans le SDRA résulte d'une activation et d'une propagation accrues de la formation de caillots ainsi que de la suppression de la fibrinolyse. Notre groupe a montré qu'une faible fibrinolyse est associée au SDRA. Des études commençant il y a des décennies ont démontré les effets systémiques et locaux de la coagulation dysfonctionnelle dans le SDRA, spécifiquement liés à la fibrine. Cela se produit en grande partie à cause des quantités excessives de facteur tissulaire produites par les cellules épithéliales alvéolaires et les macrophages alvéolaires activés, et des niveaux élevés d'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 (PAI-1) produits et libérés par les cellules endothéliales. Conformément à cela, des dérangements généralisés du système hémostatique avec un allongement du temps de prothrombine, des produits de dégradation élevés des D-dimères et de la fibrine ont été signalés chez des patients COVID-19 gravement malades, en particulier chez les non-survivants. Ces résultats de laboratoire, combinés à l'importante charge de caillots observée dans la microvasculature pulmonaire, reflètent ce que l'on observe dans la septicémie humaine, l'endotoxémie expérimentale et les traumatismes tissulaires massifs. Le ciblage des systèmes de coagulation et fibrinolytique pour améliorer le traitement du SDRA est proposé depuis au moins deux décennies. En particulier, l'utilisation d'activateurs du plasminogène pour limiter la progression du SDRA et réduire la mortalité induite par le SDRA a reçu un soutien solide de la part de modèles animaux et d'un essai clinique humain de phase 1. En 2001, Hardaway et ses collègues ont montré que l'administration d'urokinase ou de streptokinase à des patients atteints de SDRA en phase terminale réduisait la mortalité attendue de 100 % à 70 % sans événements hémorragiques indésirables. Fait important, la majorité des patients qui ont finalement succombé sont décédés d'une insuffisance rénale ou hépatique, plutôt que d'une insuffisance pulmonaire.

La prise en compte de thérapies largement disponibles mais non reconnues pour cette indication et traditionnellement considérées comme « à haut risque », telles que les agents fibrinolytiques, est justifiée dans cette urgence de santé publique sans précédent, car le risque d'événements indésirables liés au tPA est largement compensé par le risque extrêmement élevé de décès chez le patient répondant aux critères d'éligibilité pour cet essai. Alors que les études antérieures de Hardaway et al évaluant la thérapie fibrinolytique pour le traitement du SDRA utilisaient l'urokinase et la streptokinase, l'approche plus contemporaine de la thérapie thrombolytique implique l'utilisation d'un activateur du plasminogène de type tissulaire (tPA) en raison d'une plus grande efficacité de la lyse du caillot avec un risque de saignement comparable aux autres agents fibrinolytiques.