COVID-19 のマルチサイト アダプティブ トライアル

2019 年 12 月、武漢市衛生委員会は、原因不明のウイルス性肺炎の発生を特定しました。 コロナウイルスRNAは、これらの患者ですぐに特定されました。 この新しいコロナウイルスはSARS-CoV-2と指定されており、このウイルスによって引き起こされる病気はCOVID-19と指定されており、200か国以上で数十万人の感染が確認されています。 現在、コロナウイルスに対して利用できる承認された治療薬はありません。 症状のある患者を治療するだけでなく、地域社会でのウイルス感染の期間を短縮するための効果的な治療法が緊急に必要とされています。 安全性プロファイル、副作用、および薬物相互作用に関する知識がよく知られているため、COVID-19 を治療する候補薬の中で、抗ウイルス治療として使用するための FDA 承認薬の転用が提案されています。

SARS CoV 2 プロテアーゼ Plpro 触媒部位に対する FDA ライセンス化合物ライブラリーの in silico スクリーニングは、タンパク質の結晶構造の解明を使用して実行されました。 Plpro (パパイン様プロテアーゼ) は、SARS CoV2 ポリタンパク質の活性サブユニットへの初期プロセシングを担う早期作用型プロテアーゼです。 Plpro にはユビキチナーゼ活性もあり、そうでなければウイルスの複製を抑制する自然免疫 (インターフェロン) 免疫応答の初期感染段階の阻害に関与しています。 Plpro 触媒部位での結合活性が予測される、認可された化合物のランク付けされたリストが計算によって生成され、各上位化合物の Plpro 触媒部位結合ポーズが調べられ、製薬化学者のチームによってランク付けされました。 次に、高い計算結合スコアを生成し、検査に合格した認可化合物の添付文書または製品モノグラフがレビューされ、有害事象、警告、標的となる薬物相互作用、薬物動態および吸収、代謝、排泄および毒性に基づいて化合物をランク付けするために使用されました ( ADMET)、タンパク質結合、および利用可能な治療ウィンドウに関する考慮事項。 店頭で広く入手できるヒスタミン H2 拮抗薬であるファモチジン (ペプシド) は、テストされた化合物の中で最も高いものの中で繰り返し計算され、最も好ましい薬物動態および安全性プロファイルと関連していました。 ファモチジンの一連の類似体は、PubChem を使用して生成され、これらの多くは潜在的な候補としてさらに高いスコアを獲得しました。 この対照化合物セットは、Ｐｌｐｒｏプロテアーゼ／ユビキチナーゼ部位における分子骨格ケモタイプの予測された結合をさらに確認した。 現在、経口および IV 製品として入手可能なファモチジンは、非常に魅力的で証明された安全性、薬物相互作用、および治療ウィンドウ プロファイルを備えています。 ファモチジンのサンプルは、COVID-19 培養での in vitro 試験のためにサザン リサーチと IITRI に提出されました。 未発表の事例研究では、軽度の COVID-19 感染症におけるファモチジン 40 mg PO TID の投与に関連する臨床的利点が示唆されています。

2020 年 4 月 29 日、国立アレルギー感染症研究所 (NIAID) は、進行した COVID-19 と肺病変で入院した人々の回復時間を短縮する点で、レムデシビルがプラセボよりも優れていると発表しました。 重度の COVID-19 で入院した成人患者に関する以前の研究では、レムデシビルは統計的に有意な臨床的利益とは関連していませんでした。 その研究では、レムデシビルは臨床的改善までの時間の差とは関連していませんでした。 統計的に有意ではありませんが、レムデシビルを投与された患者は、症状の持続期間が 10 日以下の患者の中で、プラセボを投与された患者よりも臨床的改善までの時間が数値的に早くなりました。 レムデシビルは、プラセボと比較して有害事象の数が多かったため、早期に中止されました。 これらの研究により、FDA は 2020 年 5 月 1 日に、重度の COVID-19 で入院している一部の特定の集団において、レムデシビルの既知の潜在的な利益が既知の潜在的なリスクを上回ると「信じるのが合理的」であると述べました。

レムデシビルを含め、ヒドロキシクロロキンではなく標準治療を改善したことを考慮して、この新しい標準治療を反映するように研究プロトコルを編集しました。