Многоцентровые адаптивные испытания для COVID-19

В декабре 2019 года Муниципальный комитет здравоохранения Ухани выявил вспышку случаев вирусной пневмонии неизвестной причины. У этих пациентов быстро идентифицировали РНК коронавируса. Этот новый коронавирус получил обозначение SARS-CoV-2, а заболевание, вызванное этим вирусом, получило обозначение COVID-19 и заразило сотни тысяч подтвержденных людей в более чем 200 странах. В настоящее время нет одобренных терапевтических средств для лечения коронавирусов. Существует острая необходимость в эффективном лечении пациентов с симптомами, а также в сокращении продолжительности передачи вируса в обществе. Среди лекарств-кандидатов для лечения COVID-19 предлагается перепрофилирование одобренных FDA препаратов для использования в качестве противовирусных препаратов, поскольку хорошо известны данные о профиле безопасности, побочных эффектах и ​​​​взаимодействиях лекарств.

Скрининг in silico библиотек соединений, лицензированных FDA, в отношении каталитического сайта Plpro протеазы SARS CoV 2 проводили с использованием растворенных кристаллических структур белка. Plpro (папаиноподобная протеаза) — это протеаза раннего действия, ответственная за первоначальный процессинг полипротеина SARS CoV2 в активные субъединицы. Plpro также обладает убиквитиназной активностью и участвует в ингибировании врожденных (интерфероновых) иммунных ответов на ранней фазе инфекции, которые в противном случае подавляли бы репликацию вируса. Ранжированный список лицензированных соединений с предсказанной активностью связывания в каталитическом сайте Plpro был сгенерирован с помощью вычислений, и группа химиков-фармацевтов исследовала и ранжировала позицию связывания каждого из лучших соединений в каталитическом сайте Plpro. Вкладыши в упаковку или монографии к продуктам для лицензированных соединений, которые показали высокие расчетные показатели связывания и прошли проверку, затем были рассмотрены и использованы для ранжирования соединений на основе нежелательных явлений, предупреждений, механизмов взаимодействия лекарственных средств с мишенями, фармакокинетики и абсорбции, метаболизма, экскреции и токсичности. ADMET), связывание с белками и доступное терапевтическое окно. Фамотидин (Pepcid), антагонист гистамина H2, широко доступный без рецепта, неоднократно оценивался с помощью вычислений как один из самых высоких из протестированных соединений и был связан с наиболее благоприятным профилем фармакокинетики и безопасности. С помощью PubChem был создан ряд аналогов фамотидина, и многие из них получили еще более высокие оценки в качестве потенциальных кандидатов. Этот набор контрольных соединений дополнительно подтвердил предсказанное связывание хемотипа молекулярного остова в сайте протеазы/убиквитиназы P1pro. Фамотидин, доступный в настоящее время в виде препаратов для перорального и внутривенного введения, имеет очень привлекательную доказанную безопасность, взаимодействие с лекарственными средствами и профиль терапевтического окна. Образцы фамотидина были отправлены в Southern Research и IITRI для тестирования in vitro в культурах COVID-19. Неопубликованные отдельные тематические исследования предполагают клинические преимущества, связанные с введением фамотидина 40 мг перорально три раза в день при легкой форме инфекции COVID-19.

29 апреля 2020 года Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) объявил, что Ремдесивир лучше, чем плацебо, сокращает время до выздоровления у людей, госпитализированных с поздними стадиями COVID-19 и поражением легких. В более раннем исследовании взрослых пациентов, поступивших в больницу с тяжелой формой COVID-19, ремдесивир не ассоциировался со статистически значимыми клиническими преимуществами. В этом исследовании ремдесивир не ассоциировался с разницей во времени до клинического улучшения. Хотя это и не является статистически значимым, у пациентов, получавших ремдесивир, было численно более быстрое время до клинического улучшения, чем у пациентов, получавших плацебо, среди пациентов с продолжительностью симптомов 10 дней или менее. Ремдесивир был прекращен досрочно из-за большего количества побочных эффектов по сравнению с плацебо. В связи с этими исследованиями FDA заявило 1 мая 2020 года, что «разумно полагать», что известные и потенциальные преимущества Ремдесивира перевешивают его известные и потенциальные риски для некоторых конкретных групп населения, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19.

Учитывая уточнение стандарта лечения, включающее ремдесивир, а не гидроксихлорохин, мы отредактировали протокол исследования, чтобы отразить этот новый стандарт лечения.