Wieloośrodkowe próby adaptacyjne dla COVID-19

W grudniu 2019 r. Komitet Zdrowia Miejskiego w Wuhan stwierdził ognisko przypadków wirusowego zapalenia płuc o nieznanej przyczynie. U tych pacjentów szybko zidentyfikowano RNA koronawirusa. Ten nowy koronawirus został oznaczony jako SARS-CoV-2, a choroba wywoływana przez tego wirusa została oznaczona jako COVID-19 i zainfekowała setki tysięcy potwierdzonych osób w ponad 200 krajach. Obecnie nie ma dostępnych zatwierdzonych środków terapeutycznych dla koronawirusów. Istnieje pilna potrzeba skutecznego leczenia pacjentów z objawami, ale także skrócenia czasu transmisji wirusa w społeczności. Wśród leków kandydujących do leczenia COVID-19 proponuje się zmianę przeznaczenia leków zatwierdzonych przez FDA na leki przeciwwirusowe, ponieważ wiedza na temat profilu bezpieczeństwa, skutków ubocznych i interakcji leków jest dobrze znana.

Przeprowadzono badanie przesiewowe in silico licencjonowanych przez FDA bibliotek związków pod kątem miejsca katalitycznego proteazy SARS CoV 2 Plpro przy użyciu rozpuszczonych struktur krystalicznych białka. Plpro (proteaza podobna do papainy) jest wcześnie działającą proteazą odpowiedzialną za wstępne przetwarzanie poliproteiny SARS CoV2 w aktywne podjednostki. Plpro ma również aktywność ubikwitynazy i bierze udział we wczesnej fazie infekcji, hamując wrodzone (interferonowe) odpowiedzi immunologiczne, które w przeciwnym razie hamowałyby replikację wirusa. Rankingowa lista licencjonowanych związków z przewidywaną aktywnością wiązania w miejscu katalitycznym Plpro została wygenerowana komputerowo, a pozycja wiązania miejsca katalitycznego Plpro każdego z najlepszych związków została zbadana i sklasyfikowana przez zespół chemików farmaceutycznych. Ulotki dołączone do opakowania lub monografie produktów dla licencjonowanych związków, które wygenerowały wysokie wyniki obliczeniowe i przeszły kontrolę, zostały następnie przejrzane i wykorzystane do uszeregowania związków na podstawie zdarzeń niepożądanych, ostrzeżeń, interakcji lekowych z mechanizmami docelowymi, farmakokinetyki i wchłaniania, metabolizmu, wydalania i toksyczności ( ADMET), wiązanie z białkami i rozważania dotyczące dostępnego okna terapeutycznego. Famotydyna (Pepcid), antagonista histaminy H2, szeroko dostępny bez recepty, była wielokrotnie oceniana obliczeniowo jako jedna z najwyższych spośród testowanych związków i wiązała się z najkorzystniejszym profilem farmakokinetycznym i bezpieczeństwem. Za pomocą PubChem wygenerowano serię analogów famotydyny, a wiele z nich uzyskało jeszcze wyższe wyniki jako potencjalni kandydaci. Ten zestaw związków kontrolnych dodatkowo potwierdził przewidywane wiązanie chemotypu szkieletu molekularnego w miejscu proteazy/ubikwitynazy Plpro. Obecnie dostępna jako produkty doustne i dożylne, famotydyna ma bardzo atrakcyjne udowodnione bezpieczeństwo, interakcje z lekami i profil okna terapeutycznego. Próbki famotydyny zostały przesłane do Southern Research i IITRI do testów in vitro w kulturach COVID-19. Niepublikowane anegdotyczne studia przypadków wskazują na korzyści kliniczne związane z podawaniem famotydyny w dawce 40 mg PO TID w łagodnym zakażeniu COVID-19.

W dniu 29 kwietnia 2020 r. Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych (NIAID) ogłosił, że Remdesivir jest lepszy niż placebo w skracaniu czasu powrotu do zdrowia osób hospitalizowanych z zaawansowanym COVID-19 i zajęciem płuc. We wcześniejszym badaniu dorosłych pacjentów przyjętych do szpitala z powodu ciężkiego COVID-19, Remdesivir nie wiązał się ze statystycznie istotnymi korzyściami klinicznymi. W tym badaniu Remdesivir nie był związany z różnicą w czasie do poprawy klinicznej. Chociaż nie było to statystycznie istotne, u pacjentów otrzymujących Remdesivir czas do poprawy klinicznej był liczbowo krótszy niż u pacjentów otrzymujących placebo wśród pacjentów z objawami trwającymi 10 dni lub krócej. Remdesivir przerwano wcześnie z powodu większej liczby zdarzeń niepożądanych w porównaniu z placebo. Na podstawie tych badań FDA stwierdziła 1 maja 2020 r., Że „uzasadnione jest przekonanie”, że znane i potencjalne korzyści płynące ze stosowania Remdesiviru przewyższają znane i potencjalne ryzyko w niektórych określonych populacjach hospitalizowanych z powodu ciężkiego COVID-19.

Biorąc pod uwagę udoskonalenie standardu opieki w celu włączenia Remdesiviru, a nie hydroksychlorochiny, zredagowaliśmy protokół badania, aby odzwierciedlić ten nowy standard opieki.