Essais adaptatifs multi-sites pour COVID-19

En décembre 2019, le comité municipal de la santé de Wuhan a identifié une épidémie de cas de pneumonie virale de cause inconnue. L'ARN du coronavirus a été rapidement identifié chez ces patients. Ce nouveau coronavirus a été désigné SARS-CoV-2, et la maladie causée par ce virus a été désignée COVID-19 et a infecté des centaines de milliers d'individus confirmés dans plus de 200 pays. Actuellement, il n'existe aucun agent thérapeutique approuvé disponible pour les coronavirus. Il existe un besoin urgent d'un traitement efficace pour traiter les patients symptomatiques mais aussi pour diminuer la durée de transmission du virus dans la communauté. Parmi les médicaments candidats pour traiter le COVID-19, la réaffectation des médicaments approuvés par la FDA pour une utilisation comme traitements antiviraux est proposée car les connaissances sur le profil d'innocuité, les effets secondaires et les interactions médicamenteuses sont bien connues.

Le criblage in silico de bibliothèques de composés sous licence FDA contre le site catalytique Plpro de la protéase SARS CoV 2 a été effectué à l'aide de structures cristallines résolues de la protéine. Plpro (protéase de type papaïne) est une protéase à action précoce responsable du traitement initial de la polyprotéine SARS CoV2 en sous-unités actives. Plpro a également une activité ubiquitinase et est impliqué dans l'inhibition de la phase d'infection précoce des réponses immunitaires innées (interféron) qui, autrement, supprimeraient la réplication virale. Une liste classée des composés sous licence avec une activité de liaison prévue dans le site catalytique Plpro a été générée par ordinateur, et la pose de liaison au site catalytique Plpro de chacun des principaux composés a été examinée et classée par une équipe de chimistes pharmaceutiques. Les notices d'emballage ou les monographies de produits pour les composés homologués qui ont généré des scores de liaison informatiques élevés et ont passé l'inspection ont ensuite été examinées et utilisées pour classer les composés en fonction des événements indésirables, des avertissements, des interactions médicamenteuses sur les mécanismes cibles, de la pharmacocinétique et de l'absorption, du métabolisme, de l'excrétion et de la toxicité ( ADMET), liaison aux protéines et considérations sur la fenêtre thérapeutique disponible. La famotidine (Pepcid), un antagoniste de l'histamine H2 largement disponible en vente libre, a été notée à plusieurs reprises par ordinateur parmi les composés testés les plus élevés et a été associée au profil pharmacocinétique et d'innocuité le plus favorable. Une série d'analogues de la famotidine ont été générés à l'aide de PubChem, et nombre d'entre eux ont obtenu des scores encore plus élevés en tant que candidats potentiels. Cet ensemble de composés témoins a en outre confirmé la liaison prédite du chémotype du squelette moléculaire au site Plpro protéase/ubiquitinase. Actuellement disponible sous forme de produits oraux et IV, la famotidine a un profil d'innocuité, d'interaction médicamenteuse et de fenêtre thérapeutique très attrayant. Des échantillons de famotidine ont été soumis à Southern Research et à l'IITRI pour des tests in vitro dans des cultures COVID-19. Des études de cas anecdotiques non publiées suggèrent des avantages cliniques associés à l'administration de famotidine 40 mg PO TID dans une infection légère au COVID-19.

Le 29 avril 2020, l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) a annoncé que le Remdesivir était meilleur que le placebo pour réduire le temps de récupération des personnes hospitalisées avec un COVID-19 avancé et une atteinte pulmonaire. Dans une étude antérieure portant sur des patients adultes admis à l'hôpital pour un COVID-19 grave, le Remdesivir n'était pas associé à des avantages cliniques statistiquement significatifs. Dans cette étude, le Remdesivir n'a pas été associé à une différence de temps jusqu'à l'amélioration clinique. Bien qu'ils ne soient pas statistiquement significatifs, les patients recevant du Remdesivir ont eu un délai d'amélioration clinique numériquement plus rapide que ceux recevant un placebo chez les patients présentant des symptômes d'une durée de 10 jours ou moins. Le remdesivir a été arrêté tôt en raison d'un nombre plus élevé d'événements indésirables par rapport au placebo. En raison de ces études, la FDA a déclaré le 1er mai 2020 qu'il est "raisonnable de croire" que les avantages connus et potentiels du Remdesivir l'emportent sur ses risques connus et potentiels, dans certaines populations spécifiques hospitalisées avec un COVID-19 sévère.

Compte tenu du raffinement de la norme de soins pour inclure le Remdesivir et non plus l'hydroxychloroquine, nous avons modifié le protocole d'étude pour refléter cette nouvelle norme de soins.