Prove adattive multi-sito per COVID-19

Nel dicembre 2019, il comitato sanitario municipale di Wuhan ha identificato un focolaio di casi di polmonite virale di causa sconosciuta. L'RNA del coronavirus è stato rapidamente identificato in questi pazienti. Questo nuovo coronavirus è stato denominato SARS-CoV-2 e la malattia causata da questo virus è stata denominata COVID-19 e ha infettato centinaia di migliaia di individui confermati in più di 200 paesi. Attualmente non sono disponibili agenti terapeutici approvati per i coronavirus. Vi è un urgente bisogno di un trattamento efficace per trattare i pazienti sintomatici ma anche per ridurre la durata della trasmissione del virus nella comunità. Tra i farmaci candidati per il trattamento del COVID-19, viene proposta la riproposizione di farmaci approvati dalla FDA per l'uso come trattamenti antivirali perché le conoscenze sul profilo di sicurezza, gli effetti collaterali e le interazioni farmacologiche sono ben note.

Lo screening in silico delle librerie di composti con licenza FDA contro il sito catalitico Plpro della proteasi SARS CoV 2 è stato eseguito utilizzando strutture cristalline risolte della proteina. Plpro (proteasi simile alla papaina) è una proteasi ad azione precoce responsabile dell'elaborazione iniziale della poliproteina SARS CoV2 in subunità attive. Plpro ha anche attività ubiquitinasi ed è implicato nell'inibizione della fase iniziale dell'infezione delle risposte immunitarie innate (interferone) che altrimenti sopprimerebbero la replicazione virale. Un elenco classificato di composti autorizzati con attività di legame prevista nel sito catalitico Plpro è stato generato computazionalmente e la posizione di legame del sito catalitico Plpro di ciascuno dei composti principali è stata esaminata e classificata da un team di chimici farmaceutici. I foglietti illustrativi o le monografie dei prodotti per i composti autorizzati che hanno generato punteggi vincolanti computazionali elevati e superato l'ispezione sono stati quindi rivisti e utilizzati per classificare i composti in base a eventi avversi, avvertenze, interazioni farmacologiche sui meccanismi target, farmacocinetica e assorbimento, metabolismo, escrezione e tossicità ( ADMET), legame proteico e considerazioni sulla finestra terapeutica disponibile. La famotidina (Pepcid), un antagonista H2 dell'istamina ampiamente disponibile da banco, è stata ripetutamente classificata computazionalmente tra i composti testati più alti ed è stata associata al profilo farmacocinetico e di sicurezza più favorevole. Una serie di analoghi della famotidina è stata generata utilizzando PubChem e molti di questi hanno ottenuto punteggi ancora più alti come potenziali candidati. Questo set di composti di controllo ha ulteriormente confermato il legame previsto del chemotipo della spina dorsale molecolare nel sito della proteasi Plpro/ubiquitinasi. Attualmente disponibile come prodotti per via orale e IV, la famotidina ha una comprovata sicurezza, interazione farmacologica e profilo della finestra terapeutica molto attraenti. Campioni di famotidina sono stati inviati alla Southern Research e all'IITRI per i test in vitro nelle colture di COVID-19. Studi di casi aneddotici non pubblicati suggeriscono benefici clinici associati alla somministrazione di famotidina 40 mg PO TID nell'infezione lieve da COVID-19.

Il 29 aprile 2020, il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) ha annunciato che Remdesivir era migliore del placebo nel ridurre i tempi di guarigione per le persone ricoverate in ospedale con COVID-19 avanzato e coinvolgimento polmonare. In uno studio precedente su pazienti adulti ricoverati in ospedale per COVID-19 grave, Remdesivir non era associato a benefici clinici statisticamente significativi. In quello studio, Remdesivir non è stato associato a una differenza nel tempo per il miglioramento clinico. Sebbene non statisticamente significativo, i pazienti trattati con Remdesivir hanno avuto un tempo di miglioramento clinico numericamente più rapido rispetto a quelli trattati con placebo tra i pazienti con durata dei sintomi di 10 giorni o meno. Remdesivir è stato interrotto in anticipo a causa del maggior numero di eventi avversi rispetto al placebo. A causa di questi studi, il 1° maggio 2020 la FDA ha dichiarato che è "ragionevole credere" che i benefici noti e potenziali di Remdesivir superino i suoi rischi noti e potenziali, in alcune popolazioni specifiche ricoverate con COVID-19 grave.

Dato il perfezionamento dello standard di cura per includere Remdesivir e non più idrossiclorochina, abbiamo modificato il protocollo di studio per riflettere questo nuovo standard di cura.