Multi-site Adaptive Trials for COVID-19

I december 2019 identificerede Wuhan kommunale sundhedsudvalg et udbrud af viral lungebetændelse af ukendt årsag. Coronavirus RNA blev hurtigt identificeret i disse patienter. Denne nye coronavirus er blevet betegnet SARS-CoV-2, og sygdommen forårsaget af denne virus er blevet betegnet som COVID-19 og har inficeret hundredtusindvis af bekræftede individer i mere end 200 lande. I øjeblikket er der ingen godkendte terapeutiske midler tilgængelige for coronavirus. Der er et presserende behov for en effektiv behandling til behandling af symptomatiske patienter, men også for at mindske varigheden af ​​virusoverførsel i samfundet. Blandt kandidatlægemidler til behandling af COVID-19 foreslås genbrug af FDA-godkendte lægemidler til brug som antivirale behandlinger, fordi viden om sikkerhedsprofil, bivirkninger og lægemiddelinteraktioner er velkendt.

In silico-screening af FDA-licenserede forbindelsesbiblioteker mod SARS CoV 2-protease Plpro-katalytisk sted blev udført under anvendelse af opløste krystalstrukturer af proteinet. Plpro (Papain-lignende protease) er en tidligt virkende protease, der er ansvarlig for indledende bearbejdning af SARS CoV2 polyproteinet til aktive underenheder. Plpro har også ubiquitinase-aktivitet og er impliceret i tidlig infektionsfase-hæmning af medfødte (interferon) immunresponser, som ellers ville undertrykke viral replikation. En rangeret liste over licenserede forbindelser med forudsagt bindingsaktivitet i det katalytiske Plpro-sted blev beregnet genereret, og det katalytiske Plpro-bindingsposition for hver af topforbindelserne blev undersøgt og rangeret af et team af farmaceutiske kemikere. Indlægssedler eller produktmonografier for de licenserede forbindelser, som genererede høje beregningsmæssige bindingsscore og bestået inspektion, blev derefter gennemgået og brugt til at rangere forbindelser baseret på bivirkninger, advarsler, lægemiddelinteraktioner på målmekanismer, farmakokinetik og absorption, metabolisme, udskillelse og toksicitet ( ADMET), proteinbinding og tilgængelige terapeutiske vinduesovervejelser. Famotidin (Pepcid), en histamin H2-antagonist, der er bredt tilgængelig i håndkøb, blev gentagne gange beregnet blandt de højeste af de testede forbindelser og var forbundet med den mest gunstige farmakokinetiske og sikkerhedsprofil. En række analoger af famotidin blev genereret under anvendelse af PubChem, og mange af disse scorede endnu højere som potentielle kandidater. Dette kontrolforbindelsessæt bekræftede yderligere den forudsagte binding af den molekylære rygradskemotype ved Plpro-protease/ubiquitinase-stedet. Famotidin er i øjeblikket tilgængelig som orale og IV-produkter og har en meget attraktiv dokumenteret sikkerhed, lægemiddelinteraktion og terapeutisk vinduesprofil. Prøver af famotidin er blevet indsendt hos Southern Research og IITRI til in vitro-testning i COVID-19-kulturer. Ikke-publicerede anekdotiske casestudier tyder på kliniske fordele forbundet med administration af famotidin 40 mg PO TID ved mild COVID-19-infektion.

Den 29. april 2020 meddelte National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), at Remdesivir var bedre end placebo til at reducere tiden til bedring for personer indlagt med fremskreden COVID-19 og lungepåvirkning. I en tidligere undersøgelse af voksne patienter indlagt på et hospital for svær COVID-19 var Remdesivir ikke forbundet med statistisk signifikante kliniske fordele. I denne undersøgelse var Remdesivir ikke forbundet med en forskel i tid til klinisk bedring. Selvom det ikke var statistisk signifikant, havde patienter, der fik Remdesivir, en numerisk hurtigere tid til klinisk bedring end dem, der fik placebo blandt patienter med symptomvarighed på 10 dage eller mindre. Remdesivir blev stoppet tidligt på grund af højere antal bivirkninger sammenlignet med placebo. På grund af disse undersøgelser udtalte FDA den 1. maj 2020, at det er "rimeligt at tro", at kendte og potentielle fordele ved Remdesivir opvejer dets kendte og potentielle risici i nogle specifikke populationer indlagt med svær COVID-19.

I betragtning af forfinelsen af ​​standardpleje til at inkludere Remdesivir og ikke længere hydroxychloroquin, har vi redigeret undersøgelsesprotokollen for at afspejle denne nye standard for pleje.