Multi-site Adaptive Trials voor COVID-19

In december 2019 stelde de gemeentelijke gezondheidscommissie van Wuhan een uitbraak vast van gevallen van virale longontsteking met onbekende oorzaak. Bij deze patiënten werd snel coronavirus-RNA geïdentificeerd. Dit nieuwe coronavirus is SARS-CoV-2 genoemd, en de ziekte die door dit virus wordt veroorzaakt, is COVID-19 genoemd en heeft honderdduizenden bevestigde personen in meer dan 200 landen besmet. Momenteel zijn er geen goedgekeurde therapeutische middelen beschikbaar voor coronavirussen. Er is dringend behoefte aan een effectieve behandeling om symptomatische patiënten te behandelen, maar ook om de duur van virusoverdracht in de gemeenschap te verminderen. Onder kandidaat-geneesmiddelen voor de behandeling van COVID-19 wordt voorgesteld om door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen opnieuw te gebruiken voor gebruik als antivirale behandelingen, omdat kennis over het veiligheidsprofiel, bijwerkingen en interacties tussen geneesmiddelen algemeen bekend is.

In silico-screening van door de FDA goedgekeurde verbindingsbibliotheken tegen de SARS CoV 2-protease Plpro-katalytische site werd uitgevoerd met behulp van opgeloste kristalstructuren van het eiwit. Plpro (papaïne-achtige protease) is een vroegwerkende protease die verantwoordelijk is voor de initiële verwerking van het SARS CoV2-polyproteïne tot actieve subeenheden. Plpro heeft ook ubiquitinase-activiteit en is betrokken bij de remming van de aangeboren (interferon) immuunresponsen in de vroege infectiefase die anders de virale replicatie zouden onderdrukken. Een gerangschikte lijst van gelicentieerde verbindingen met voorspelde bindingsactiviteit in de Plpro-katalytische site werd computationeel gegenereerd en de bindingspositie van de Plpro-katalytische site van elk van de topverbindingen werd onderzocht en gerangschikt door een team van farmaceutische chemici. Bijsluiters of productmonografieën voor de gelicentieerde verbindingen die hoge computationele bindingsscores genereerden en de inspectie doorstaan, werden vervolgens beoordeeld en gebruikt om verbindingen te rangschikken op basis van bijwerkingen, waarschuwingen, geneesmiddelinteracties op doelmechanismen, farmacokinetiek en absorptie, metabolisme, uitscheiding en toxiciteit ( ADMET), eiwitbinding en beschikbare therapeutische vensteroverwegingen. Famotidine (Pepcid), een histamine H2-antagonist die algemeen verkrijgbaar is zonder recept, werd herhaaldelijk berekend als een van de hoogste van de geteste verbindingen en werd geassocieerd met het meest gunstige farmacokinetische en veiligheidsprofiel. Een reeks analogen van famotidine werd gegenereerd met behulp van PubChem, en veel hiervan scoorden nog hoger als potentiële kandidaten. Deze set van controleverbindingen bevestigde verder de voorspelde binding van het chemotype van de moleculaire ruggengraat op de Plpro-protease/ubiquitinase-plaats. Famotidine is momenteel verkrijgbaar als orale en IV-producten en heeft een zeer aantrekkelijke bewezen veiligheid, geneesmiddelinteractie en therapeutisch vensterprofiel. Bij Southern Research en IITRI zijn monsters van famotidine ingediend voor in-vitrotesten in COVID-19-culturen. Niet-gepubliceerde anekdotische casestudy's suggereren klinische voordelen geassocieerd met toediening van famotidine 40 mg PO TID bij milde COVID-19-infectie.

Op 29 april 2020 kondigde het National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) aan dat Remdesivir beter was dan placebo bij het verkorten van de hersteltijd voor mensen die in het ziekenhuis waren opgenomen met gevorderde COVID-19 en longaantasting. In een eerder onderzoek onder volwassen patiënten die wegens ernstige COVID-19 in een ziekenhuis waren opgenomen, werd Remdesivir niet in verband gebracht met statistisch significante klinische voordelen. In die studie werd Remdesivir niet geassocieerd met een verschil in tijd tot klinische verbetering. Hoewel niet statistisch significant, hadden patiënten die Remdesivir kregen een numeriek snellere tijd tot klinische verbetering dan degenen die placebo kregen bij patiënten met een symptoomduur van 10 dagen of minder. Remdesivir werd vroegtijdig gestopt vanwege een hoger aantal bijwerkingen in vergelijking met placebo. Vanwege deze onderzoeken verklaarde de FDA op 1 mei 2020 dat het "redelijk is om te geloven" dat de bekende en potentiële voordelen van Remdesivir opwegen tegen de bekende en potentiële risico's, bij sommige specifieke populaties die in het ziekenhuis zijn opgenomen met ernstige COVID-19.

Gezien de verfijning van de zorgstandaard om Remdesivir en niet langer hydroxychloroquine op te nemen, hebben we het onderzoeksprotocol aangepast om deze nieuwe zorgstandaard weer te geven.